Patiënt Brian Madeux krijgt het eerste infuus toegediend. Copyright 2017 The Associated Press. All rights reserved.

Eerste poging om genen te modificeren in het lichaam zelf van een patiënt

Onderzoekers proberen voor het eerst een gen te modificeren, aan te passen, in het lichaam van een patiënt, om een tot nu toe ongeneeslijke ziekte aan te pakken, door het DNA permanent te veranderen. Maandag heeft de 44-jarige Brian Madeux als eerste miljarden kopieën ingespoten gekregen van een corrigerend gen, en van een genetisch instrument dat zijn DNA op een welbepaalde plaats moet in tweeën knippen, en het verbeterde gen er moet inbrengen. 

Of de nieuwe therapie werkt, zal pas binnen een maand voor het eerst zichtbaar worden, testen zullen dat na drie maanden dan moeten bevestigen. 

Als de nieuwe techniek werkt, kan dat een grote stimulans geven aan de gen-therapie, die nog maar in haar kinderschoenen staat. Onderzoekers hebben al eerder genen van mensen gemodificeerd, door cellen in het laboratorium aan te passen en dan opnieuw in het lichaam in te brengen, maar nog nooit in het lichaam zelf. Er bestaan ook gen-therapieën waarbij het DNA niet aangepast wordt. 

Maar die methoden kunnen maar toegepast worden bij een paar soorten ziektes, en sommige ervan geven wel resultaten, maar die zijn niet blijvend. Andere therapieën bieden een nieuw gen aan als een soort van vervangstuk, maar kunnen niet controleren waar het in het DNA ingevoegd wordt, wat nieuwe problemen als kanker kan veroorzaken. 

Met deze nieuwe techniek gebeurt de genetische reparatie op een precies bepaalde manier in het lichaam van de patiënt zelf, alsof men een miniatuur chirurg op pad stuurt om het nieuwe gen op precies de juiste locatie te plaatsen. "We snijden in je DNA, openen het,  voegen het gen er in, en naaien het weer dicht. Een onzichtbare herstelling. Het wordt een deel van je DNA en blijft daar voor de rest van je leven", zei dokter Sandy Macrae aan "The Guardian". Macrae is de voorzitter van Sangamo Therapeutics, het Californische bedrijf dat de therapie test voor twee stofwisselingsziektes en voor hemofilie - bloederziekte.

Die werkwijze betekent echter ook dat er geen enkele manier is om fouten te herstellen, die de modificatie zou kunnen veroorzaken. 

Dokters en verpleegsters brengen alles in gereedheid om de gen-therapie toe te dienen. Copyright 2017 The Associated Press. All rights reserved.

Veiligheid

De risico's van de nieuwe therapie zijn nog niet geheel duidelijk, maar omdat het gaat om ongeneeslijke ziektes, moeten de studies voortgezet worden, zei onafhankelijk expert Eric Topol van het vermaarde Scripps Translational Science Institute in San Diego. 

Er zijn een aantal maatregelen genomen om er voor te zorgen dat de testen veilig verlopen, en de dierproeven die eerst werden uitgevoerd, waren zeer bemoedigend, zei dokter Howard Kaufman, een geleerde uit Boston die in het panel zit van de National Institutes of Health dat de test goedkeurde.

Kaufman vindt dat de nieuwe therapie te beloftevol is om te negeren. "Tot dusver zijn er geen aanwijzingen dat dit gevaarlijk zal zijn", zei hij aan "The Guardian". "Nu is het niet de juiste tijd om bang te worden."

Het is de bedoeling om eerst de veiligheid van de nieuwe therapie te testen bij zo'n 30 volwassenen, maar het uiteindelijke doel is om kinderen al zeer jong te behandelen, voor ze al te veel schade oplopen van de ongeneeslijke ziektes waaraan ze lijden. 

Een verpleegster maakt het infuus klaar om de gen-therapie toe te dienen. Copyright 2017 The Associated Press. All rights reserved.

Syndroom van Hunter

De eerste man die nu de nieuwe therapie toegediend krijgt, Brian Madeux, lijdt aan het syndroom van Hunter, een aangeboren, ongeneeslijke stofwisselingsziekte. 

Het is een van de twee stofwisselingsziekten waarvoor de nieuwe therapie zal getest worden. Wereldwijd lijden er minder dan 10.000 mensen aan deze ziekten, deels omdat veel van de patiënten erg jong sterven. 

Mensen die zoals Madeux lijden aan het syndroom van Hunter, missen een bepaald gen dat instaat voor het afbreken van een aantal koolhydraten. Die stapelen zich dan op in hun cellen, en richten een ravage aan doorheen hun lichaam. 

Patiënten hebben vaak verkoudheden en oorinfecties, vervormde gelaatstrekken, horen vaak slecht, hebben moeite met ademhalen, en problemen met hun huid en ogen, beenderen en gewrichten, en hun darmen, en ze krijgen problemen met hun hersenen en een aantal cognitieve functies. "Velen onder hen zitten in een rolstoel..., en zijn afhankelijk van hun ouders tot ze sterven", zei dokter Chester Whitley, een genetisch expert van de University of Minnesota, die van plan is sommige van zijn patiënten in de testen in te schrijven. 

Momenteel is het enige dat helpt bij het syndroom van Hunter, wekelijkse inspuitingen met het ontbrekende enzym dat de koolhydraten moet afbreken. Dat verlicht een aantal van de symptomen, maar het kost 100.000 tot 400.000 dollar per jaar, en verhindert niet dat er na verloop van tijd hersenschade optreedt. 

Brian Madeux, die nu in Phoenix in de staat Arizona leeft, is verloofd met een verpleegster die hij 15 jaar geleden ontmoet heeft tijdens een studie waar de therapie met de enzym-inspuitingen getest werd, in het Benioff Children's Hospital Oakland van de University of California - San Francisco, waar ook het huidige experiment met de gen-therapie plaatsvindt. 

Hij heeft al 26 operaties ondergaan voor hernias, knobbels, beenderen die op zijn ruggengraat drukten, en problemen met zijn oren, ogen en galblaas. "Het lijkt wel alsof ik om het andere jaar van mijn leven een operatie heb gehad", zei hij. Verleden jaar is hij bijna gestorven aan een aanval van bronchitis en longontsteking. De ziekte had zijn luchtpijp verwrongen: "Ik was aan het verdrinken in mijn afscheidingen, ik kon ze niet weg hoesten."

De genetische modificatie die hij nu, als alles goed gaat, zal ondergaan, zal de schade die zijn lichaam al heeft opgelopen niet verhelpen, maar Madeux hoopt dat hij de wekelijkse enzym-behandeling niet meer zal nodig hebben. 

De verloofde van Brian klapt in haar handen als hij de eerste dosis toegediend krijgt. Copyright 2017 The Associated Press. All rights reserved.

Zinkvingers

In verband met gen-therapie heeft het genetische instrument Crispr-Cas9 de laatste tijd veel aandacht gekregen, maar deze studie gebruikt een ander instrument dat zinkvinger nucleases genoemd wordt. Het gaat om kleine proteïnen met een zinkion, die werken als een moleculaire schaar. Ze zoeken het DNA af naar een bepaald deel ervan, en knippen daar het DNA in tweeën. 

De therapie omvat drie delen: het nieuwe, gecorrigeerde gen en twee zinkvinger-proteïnen. De DNA-instructies voor ieder deel worden in een virus geplaatst, dat gemodificeerd is om geen infectie te veroorzaken, maar in de plaats daarvan de onderdelen in de cellen in te brengen. Miljarden kopieën van de genen en de zinkvingers worden intraveneus - in de bloedbaan -aan de patiënt toegediend.

De virussen reizen naar de lever, waar de cellen de DNA-instructies gebruiken om de zinkvingers aan te maken, en het corrigerende gen voor te bereiden. De vingers knippen vervolgens het DNA door, wat het nieuwe gen toelaat zich daar tussen te voegen. Het nieuwe gen geeft de cel dan instructies om het enzym aan te maken, dat de patiënt tot dan toe niet had. 

Slechts 1 procent van de levercellen moet op die manier verbeterd worden om de ziekte met succes te behandelen, volgens de dokter van Madeux, Paul Harmatz, die ook de studie naar de nieuwe techniek leidt. 

Een paar van telkens drie zinkvingers knippen in DNA, voegen (links) een stuk DNA toe, dat dan door homologe recombinatie in de twee DNA-strengen komt. Rechts wordt geen DNA ingebracht en wordt het DNA hersteld door NHEJ, non-homologous end joining, waarbij er mutaties kunnen ontstaan en genen verloren kunnen gaan. (Illustratie:  Dana Carroll/Wikimedia)

Optimistisch ondanks risico's

De eerste genetische therapieën werden geplaagd door problemen met de veiligheid. Een potentieel probleem is dat het virus een aanval van het immuunsysteem kan uitlokken, iets wat leidde tot de dood van de 18-jarige Jesse Gelsinger tijdens een test met gen-therapie in 1999. De nieuwe studies gebruiken evenwel een ander virus, dat in andere experimenten al bewezen heeft dat het veel veiliger is. 

Een andere reden voor bezorgdheid is dat het invoegen van een nieuw gen in het DNA, onvoorziene effecten kan hebben op andere genen. Dat was het geval bij een proef met een genetische therapie om een zeldzame immuunziekte te genezen, die severe combined immunodeficiency syndrome, (SCID), of ook wel Boy in the bubble-syndroom genoemd wordt. Verschillende van die patiënten kregen later leukemie, omdat het nieuwe gen in het DNA was gaan zitten op een plaats waar het onbedoeld een kankergen activeerde.

"Als je een brok DNA willekeurig inbrengt, werkt dat soms goed, soms doet het niets en soms doet het veel kwaad", zei Hank Greely, een bio-ethicus van de Stanford University. "Het voordeel van deze techniek voor gen-modificatie is dat je het gen kunt plaatsen daar waar je het wil."

Ten slotte vrezen sommige mensen ook nog dat het gen in plaatsen zou kunnen geraken als de eitjes of het sperma, waar het dan de komende generaties zou kunnen beïnvloeden. De dokters zeggen evenwel dat er genetische  beveiligingen zijn ingebouwd, die verhinderen dat de therapie op een andere plaats dan de lever zou werken, zoals een zaad dat enkel kan ontkiemen onder bepaalde voorwaarden. 

Brian Madeux blijft ondertussen optimistisch: "Ik ben nerveus en opgewonden", zei hij. "Hier heb ik al mijn hele leven op gewacht: iets dat me mogelijk kan genezen."

Brian Madeux krijgt zijn gen-therapie toegediend, en moet nu zeker een maand wachten op het resultaat. Copyright 2017 The Associated Press. All rights reserved.