Meest recent

    De nanorobot bestaat uit een DNA origami-vel, met 4 trombase-moleculen (paars ) (Illustratie: ASU Biodesign Institute)

    "Nanobots" bevechten tumoren door hun bloedtoevoer te blokkeren

    Voor het eerst zijn minuscule nanorobots gebruikt om in zoogdieren geneesmiddelen op specifieke plaatsen af te leveren om tumoren te bevechten. Bloedstollende middelen werden door nanobots door het lichaam gebracht om de bloedtoevoer naar tumoren af te sluiten. De tumoren begonnen daarop te krimpen, en sommige kankers waren niet meer in staat zich uit te zaaien. Daardoor verdwenen sommige kankers geheel bij een aantal muizen, terwijl de levensverwachting verdubbeld werd.  

    De techniek werd met succes toegepast op muismodellen met borstkanker, melanoom, eierstokkanker en longkanker, en ze bleek veilig te zijn zowel bij de muizen als bij grotere dieren, met name bij Bama miniatuurvarkens, die een grote overeenkomst vertonen met mensen wat anatomie en fysiologie betreft. 

    Het onderzoek werd uitgevoerd door een internationaal team, bestaande uit onder meer specialisten van het Biodesign Institute van de Arizona State University (ASU), en van het National Center for Nanoscience and Technology (NCNST) van de Chinese Academie der Wetenschappen. 

    "We hebben het eerste, volledig autonome, DNA-robotsysteem ontwikkeld voor een zeer precies design van geneesmiddelen en voor een gerichte kankertherapie", zo zei professor Hao Yan op de website van ASU. Yan is de directeur van het Center for Molecular Design van het ASU Biodesign Center. "Bovendien is deze technologie een strategie die gebruikt kan worden bij vele soorten van kanker, aangezien de bloedvaten die vaste tumoren voeden, in essentie allemaal gelijk zijn."

    Eerst werden er gemiddeld vier trombase-moleculen aan  de vlakke DNA-mal vastgemaakt.  Vervolgens werd het vlakke vel op zichzelf  gevouwen zoals een vel papier, om een holle buis te vormen, waarin het bloedklonterende trombase-enzym zit, en aan het vel werden vier stukken DNA vastgemaakt die een bepaald proteïne als doelwit hebben. (Illustratie: ASU Biodesign Institute).

    DNA-origami

    Professor Yan is een expert op het gebied van DNA-origami, een vakgebied waarin in de laatste 20 jaar "fabriekjes" op atomaire schaal ontwikkeld zijn om steeds complexere structuren te bouwen.

    De bouwstenen van hun structuren komen van DNA, dat zich kan vouwen in allerlei soorten vormen en groottes, allemaal op een schaal die 1.000 keer kleiner is dan de breedte van een menselijk haar. De hoop is dat die structuren op een dag een revolutie kunnen ontketenen op het vlak van computers, elektronica en geneeskunde. En nu ziet het er naar uit dat "op een dag" misschien wel wat sneller zal komen dan verwacht werd. 

    Nanogeneeskunde is een nieuwe tak van de geneeskunde die probeert geheel nieuwe wegen voor behandelingen te openen, zoals het maken van minuscule nanopartikels, met de grootte van een molecuul, om moeilijk te behandelen aandoeningen te diagnosticeren en te behandelen, en dan vooral kanker. 

    Tot nu toe is vooruitgang op het gebied van nanogeneeskunde echter moeilijk gebleken omdat onderzoekers nanorobots wilden ontwerpen, bouwen en zorgvuldig controleren om actief op zoek te gaan naar kankertumoren en ze te vernietigen, terwijl ze geen schade mochten berokkenen aan gezonde cellen. 

    Het internationaal team van onderzoekers vond een antwoord op dit probleem door een, op het eerste gezicht, eenvoudige strategie te gebruiken om een tumor op een zeer selectieve manier te gaan zoeken, en te doen verhongeren.

    Het werk is zo'n 5 jaar geleden begonnen. De NCNST-onderzoekers wilden eerst specifiek de bloedtoevoer naar de tumor afsnijden, door op DNA gebaseerde nanodragers te gebruiken om de bloedstolling op gang te brengen, met een hoge therapeutische doeltreffendheid en een hoge mate van veiligheid. De expertise van professor Yan heeft het nanogeneeskunde-design veredeld tot een volledig programeerbaar robot-systeem, dat in staat is zijn missie volledig autonoom uit te voeren. 

    "Deze nanorobots kunnen geprogrammeerd worden om een moleculaire nuttige last te vervoeren, en plaatselijk blokkeringen te veroorzaken van de bloedtoevoer naar tumoren, die kunnen leiden tot het afsterven van weefsel en die de tumor doen krimpen", zei Baoquan Ding, een professor aan het NCNST in Beijing.  

    Vaste tumoren hebben veel bloed nodig en hebben dan ook specifieke bloedvaten. De cellen van het endotheel - een eencellig laagje dat de binnenkant van onder meer bloedvaten bedekt - van de tumorbloedvaten bevat grote hoeveelheden van de proteïne nucleoline, en gezonde cellen niet. (Illustratie: ASU Biodesign Institute)
    Eens de aptameren zich gebonden hebben aan de nucleoline, ontvouwt de DNA-origami zich en geeft hij de bloedstollende stof trombase vrij. (Illustratie: ASU Biodesign Institute)
    Het vrijgeven van de bloedklonteraar trombase blokkeert de bloedtoevoer naar de tumor en maakt dat er weefschade ontstaat in de tumor binnen 24 uur.  (Illustratie: ASU Biodesign Institute).

    Zoek en vernietig

    Om hun studie uit te voeren, maakten de onderzoekers gebruik van een welbekend muis-tumormodel, waarbij menselijke kankercellen geïnjecteerd worden in een muis om aggressieve tumorgroei op te wekken. Eens de tumor aan het groeien was, werden de nanorobots ingezet om ter hulp te komen. 

    Elke nanorobot is gemaakt uit een vlak, rechthoekig vel DNA-origami, 90 nanometer op 60 nanometer groot (zie foto bovenaan). Een belangrijk bloedstollende enzym, trombase genaamd, wordt vastgemaakt aan het oppervlak. Trombase kan de bloedtoevoer naar de tumor blokkeren door het bloed te doen stollen in de bloedvaten die de groei van de tumor voeden, het veroorzaakt een soort van mini-hartaanval voor de tumor, en leidt tot het afsterven van het weefsel van de tumor. 

    Eerst werden gemiddeld vier trombase-moleculen vastgemaakt aan de vlakke DNA-structuur. Vervolgens werd het vlakke vel op zichzelf gevouwen zoals een vel papier, om een holle buis te maken. Dat heeft het voordeel dat de trombase niet reageert met gezonde cellen, en het belet ook dat geneesmiddelen met een korte levensduur worden afgebroken. 

    De sleutel tot het programmeren van een nanobot die enkel kankercellen aanvalt, was het vastmaken aan het oppervlak van de nanobot van een speciale molecule, een DNA-aptameer genaamd. Die DNA-aptameer heeft als specifiek doelwit een proteïne, nucleoline genaamd, die in grote hoeveelheden aangemaakt wordt enkel op het oppervlak van de endotheelcellen van tumoren, en niet gevonden wordt op het oppervlak van gezonde cellen. Het endotheel is een laagje van één cel dat de binnenkant van onder meer bloedvaten bedekt. In dit geval gaat het dus om de cellen aan de binnenkant van de bloedvaten die specifiek naar de tumor gaan. 

    De nanobots werden dan met een infuus in de muis ingebracht, en begonnen daar hun reis door de bloedbaan, op zoek naar de tumoren. 

    Eens de aptameren zich gebonden hadden aan het oppervlak van de bloedvaten van de tumor, ontvouwde de DNA-origami van de nanobot zich en gaf hij zo de trombase vrij in het hart van de "nietsvermoedende" tumor. 

    De nanobots bleken snel te werken, en kwamen in grote aantallen samen om de tumoren snel te omsingelen, slechts enkele uren na de injectie. 

    Als de bloedtoevoer naar de tumor is geblokkeerd, stopt de groei van de tumor, en treedt er al snel weefselsterfte op. (Illustratie ASU Biodesign Institute).

    Veilig en effectief

    Met de studie heeft het team eerst en vooral aangetoond dat de nanorobots veilig waren, en effectief in het doen krimpen van de tumoren. 

    "Het is bewezen dat de nanorobot veilig is en immunologisch inert voor gebruik in normale muizen en ook in Bama miniatuurvarkens. Zij vertoonden geen waarneembare veranderingen in hun normale bloedstolling of morfologie van de cel", zei Yuliang Zhao, een professor bij het NCNST en de leidende onderzoeker van de studie. Dat de nanobots immunologisch inert zijn betekent dat het immuunsysteem van de gezonde muizen en varkentjes totaal niet reageerde op de aanwezigheid van de nanobots.

    Zer belangrijk daarbij was dat er geen aanwijzingen waren dat de nanorobots zich verspreiden naar de hersenen, waar ze ongewenste neveneffecten zouden kunnen veroorzaken, zoals een beroerte.

    De behandeling blokkeerde de bloedtoevoer naar de tumor en deed weefselschade ontstaan in de tumor binnen 24 uur, terwijl er geen effect was op gezond weefsel. Nadat ze de tumoren haden aangevallen, waren de meeste nanobots gedegradeerd en uit het lichaam verwijderd na 24 uur. 

    Na twee dagen, waren er aanwijzingen van vergevorderde trombose - het voorkomen van bloedstolsels in de bloedvaten - en na drie dagen werden er tromben - bloedproppen - waargenomen in alle bloedvaten van de tumoren. De sleutel daartoe is volgens de onderzoekers om de trombase, het bloedklonterende enzym, enkel vrij te geven als het in de bloedvaten van de tumor zit. 

    In het melanoom-muismodel vertoonde drie van de acht muizen een volledige regressie van de tumoren na de nanobot-behandeling, de gemiddelde overlevingstijd van de muizen werd meer dan verdubbeld, van 20,5 dagen naar 45 dagen. Bovendien verhinderden de nanobots ook de vorming van uitzaaiingen. Melanomen hebben een zeer grote bloedtoevoer, en waarschijnlijk was de behandeling daarom het effectiefst bij dat model.

    De onderzoekers probeerden hun techniek ook bij een model met muizen met longkanker, dat het klinische verloop van menselijke longkankerpatiënten nabootst, en daar bleek het tumorweefsel in te krimpen na een behandeling van twee weken. De nanobots waren ook in staat om borstkankertumoren op te zoeken, en ze konden ook de omvang van eierstoktumoren verminderen, die minder bloedtoevoer hebben dan melanomen. 

    Een video die de techniek duidelijk maakt

    Veelbelovend

    Voor professor Yan is de studie een mijlpaal en betekent ze "het einde van het begin van de nanogeneeskunde". Yan en zijn medewerkers zoeken nu klinische partners om de technologie voort te ontwikkelen. 

    "Ik denk dat we veel dichter staan bij echte, praktische medische toepassingen van de technologie", zo zei Yan op de site van ASU. "Combinaties van verschillende rationeel ontworpen nanorobots die verschillende stoffen dragen, kunnen helpen om het ultieme doel van kankeronderzoek te bereiken, namelijk het uitroeien van vaste tumoren en van bloedvaten voorziene uitzaaiingen." 

    Bovendien kan de techniek ook gebruikt worden voor andere toepassingen, zoals het afleveren van giftige chemotherapie-middelen met verminderde neveneffecten, en het toedienen van middelen tegen andere aandoeningen op zeer specifieke plaatsen, bijvoorbeeld in een geïnfecteerd orgaan, aldus Yan. 

    Onafhankelijke specialisten die niet aan de studie hebben deelgenomen, noemen de resultaten veelbelovend. Professor Peter Dobson van Queen's College aan de University of Oxford noemde het in "The Independent" een "knap idee" en een "veelbelovende benadering". Wel merkte hij op dat de techniek tot nu toe enkel op dieren is toegepast.

    Professor Dorothy Bennett, het hoofd van het Molecular and Clinical Sciences Research Institute van de University of London, is het daarmee eens, maar zei merkt op dat de techniek, als zou blijken dat ze werkt bij menselijke kankerpatiënten, nog een beperking heeft. Volgens haar zou de techniek enkel werken bij volwassenen met kanker, die geen nieuwe bloedvaten aanmaken behalve in de groeiende kanker. Bij groeiende kinderen of mensen met genezende wonden, die wel andere groeiende bloedvaten hebben, zal de techniek volgens haar niet specifiek genoeg zijn om enkel de bloedvaten van de tumoren te treffen.  

    De studie van het internationale team is verschenen in "Nature Biotechnology".