Een stukje van de dubbele DNA-helix. Illustratie: Michael Ströck/Wikimedia Commons

Leuvense onderzoekers identificeren Grainyhead als een hoofd-regulatorgen dat de toegang tot het DNA controleert

Leuvense onderzoekers hebben blootgelegd hoe de toegang tot relevante DNA-regio's in zijn werk gaat in epitheelcellen. Het gen Grainyhead blijkt te werken als een sleutel die de toegang controleert tot die regio's. De ontdekking kan nieuw licht werpen op de biologische mechanismen voor de regulering van genen, en mogelijk leiden tot nieuwe manieren voor het herprogrameren van genen.  

Het menselijk lichaam bestaat uit biljoenen cellen, en elke cel bevat al het DNA dat van ieder van ons een uniek menselijk wezen maakt. Op elk willekeurig ogenblik zit het grootste deel van ons DNA rond histonen gevouwen, een bepaald soort eiwitten, en is het in elkaar gepakt tot het compacte chromatine.

Dat gebeurt niet alleen om plaats te besparen, maar ook om de dynamische regulering van genexpressie toe te laten. Zogenoemde pionierfactoren kunnen gecondenseerd chromatine direct binden, en zo specifieke regio's van het DNA toegankelijk maken en de regulering van nabijgelegen genen mogelijk maken. 

Stein Aerts, professor bij VIB-KU Leuven, is geïnteresseerd in het begrijpen van de fijn op elkaar afgestemde processen die deze regulering beheersen. 

"In het voorbije decennium hebben we een verschuiving gezien van het bestuderen van genen naar het bestuderen van de regulering van genen. Nu we systematisch genomen, epigenomen en transcriptomen kunnen weergeven, is de uitdaging de regels te ontdekken die de DNA-sequentie verbinden met de chromatine-staat en de genexpressie. We proberen met andere woorden de code die ons genoom reguleert, te ontrafelen", zo zei Aerts in een mededeling op de website van VIB, het Vlaams Instituut voor Biotechnologie.  

Grainyhead, een pionierfactor voor epitheel-genen

Aerts en zijn team probeerden te begrijpen hoe de informatie van de DNA-sequentie, de toegankelijkheid van het chromatine en de genexpressie met elkaar verbonden zijn in epitheelcellen. Die cellen bedekken de buitenkant van organen en vormen de bovenste laag van de huid. 

"Door een combinatie van computerbiologie en in vivo experimenten te gebruiken, ontdekten we dat de toegang tot de DNA-regio's die relevant zijn voor epitheelcellen beheerst wordt door een proteïne die Grainyhead genoemd wordt. Grainyhead is nodig om deze specifieke DNA-regio's te "ontsluiten", wat op zijn beurt andere spelers toelaat naar binnen te komen en genen aan of af te zetten", zei doctoraatsstudent in het laboratorium van Aerts, Jelle Jacobs.

De wetenschappers begonnen hun onderzoek bij fruitvliegen, maar ze kunnen bevestigen dat een gelijkaardig mechanisme speelt bij mensen. "Onze resultaten geven sterke aanwijzingen voor een hiërarchisch model van controle van de genen - met Grainyhead aan het hoofd - dat bewaard is bij alle dieren", zei Jacobs.

Verschillende vormen van epitheel.

Een sleutel om het DNA te ontsluiten

Eerder onderzoek had al aangetoond dat de afwezigheid van Grainyhead leidt tot ontwikkelingsproblemen, en dat de wondgenezing verstoord wordt. Ook is het verlies van het Grainyhead-gen in verband gebracht met een toename van uitzaaiïngen van kanker. 

Een verklaring geven voor die waarnemingen was niet makkelijk, aangezien de relevante genen in een geval gestimuleerd bleken te zijn, maar in een ander afgeremd. 

Die eerdere bevindingen lijken logischer, nu ontdekt is dat Grainyhead  helemaal aan de top staat van de hiërachie van de regulatorgenen in epitheelcellen. Het gen werkt in essentie als een sleutel die gebruikt kan worden om toegang te krijgen tot de relevante DNA-regio's.

Volgens Aerts kan deze kennis bijzonder nuttig zijn: "We kunnen nu onderzoeken of we dit slot-en-sleutel-systeem kunnen gebruiken om andere delen van het genoom eveneens op een gecontroleerde manier te openen of af te sluiten. Dat kan nuttig zijn in bijvoorbeeld regenererende geneeskunde, om cellen ertoe te brengen specifieke genetische programma's voor huidcellen, of om het even welke andere soort cellen aan te zetten."

"What's in a name?"

Genen die geïdentificeerd worden bij fruitvliegen, worden vaak genoemd naar de eigenschappen van de mutante vlieg, de vlieg bij wie het gen ontbreekt. Zo leidt het ontbreken van het Ken- en Barbie-gen ertoe dat de mannelijke en vrouwelijke geslachtsdelen zich wel beginnen te ontwikkelen bij fruitvliegen, maar in het lichaam blijven zitten. Op de plaats waar ze normaal te vinden zijn, is er slechts een glad schild te zien, net zoals bij Ken en Barbie. 

Als het Grainyhead-gen ontbreekt, zijn de embryo's van de vliegen eenvoudigweg niet leefbaar, maar mutaties van het gen leiden tot embryo's met "grainy" - korrelige - en onderbroken skeletten van het hoofd. Vandaar dus de naam, Grainyhead.