Een Anopheles gambiae-mug, de soort die in zwart Afrika de meeste malariagevallen voor haar rekening neemt. Centers for Disease Control and Prevention

Gemanipuleerde malariamuggen laten populaties crashen in laboratoriumexperiment

Onderzoekers zijn er voor het eerst in geslaagd in hun labo muggenpopulaties te laten crashen door genetisch gemanipuleerde muggen in te zetten. De gemanipuleerde muggen kregen een "gene drive", die snel een mutatie doorgaf die de vrouwtjes onvruchtbaar maakt. Als de gemanipuleerde muggen losgelaten werden in een gewone populatie, duurde het slechts 7 tot 11 generaties voor alle vrouwtjes onvruchtbaar waren geworden en de populatie instortte. 

Malaria is een infectieziekte die veroorzaakt wordt door eencellige parasieten, die verspreid worden door malariamuggen. Vooral in Afrika houdt de ziekte lelijk huis, en daar wordt de ziekte voornamelijk overgebracht door de steekmug Anopheles gambiae. In 2016 waren er wereldwijd zo'n 216 miljoen gevallen van malaria, en naar schatting vielen er daardoor 445.000 doden, voor het grootste deel kinderen jonger dan 5. 

2016 was ook het eerste jaar in meer dan twee decennia waarin het aantal gevallen niet gedaald was tegenover het voorgaande jaar, ondanks enorme inspanningen en de inzet van bijzonder veel middelen. "Dat wijst erop dat we meer werktuigen nodig hebben in de strijd", zo zei professor Andrea Crisanti van het Imperial College London, de belangrijkste onderzoeker van de studie naar de gemanipuleerde muggen. 

Een team van het Imperial College London heeft dan ook de malariamug Anopheles gambiae als doelwit gekozen voor genetische manipulatie door middel van de CRISPR-Cas9-techniek. Met die techniek werd een "gene drive" ingebracht bij de muggen.

Een gene drive is een recente ontwikkeling in de biotechnologie die het mogelijk maakt een genetische eigenschap blijvend in een groot deel van een populatie te verspreiden. Genen hebben normaal een 50/50 kans om doorgegeven te worden van ouders op kinderen, maar gene drives zijn genetische elementen die ontworpen zijn om met een kans van bijna 100 procent doorgegeven te worden, samen met de andere genetische elementen die er eventueel aan verbonden zijn. 

En de gene drive bleek inderdaad te werken: nadat gemanipuleerde muggen in kooien met normale muggen werden losgelaten in het zwaar beveiligde laboratorium in de kelder van het Imperial College, duurde het slechts 7 tot 11 generaties voor alle vrouwtjes in de populatie steriel waren en de populatie dus instortte. 

Het team hoopt dat in de toekomst muggen met een gene drive losgelaten kunnen worden in het wild, en zo de onvruchtbaarheid van de vrouwtjes kunnen verspreiden onder de lokale malariamuggen. 

De verspreiding van de verschillende soorten Anopheles-muggen over de wereld (Illustratie: Centers for Disease Control and Prevention).

Wereldprimeur

Het resultaat van het team is een wereldprimeur, aangezien het de eerste keer is dat een gene drive in staat is gebleken om een populatie volledig uit te schakelen. Bij voorgaande pogingen ontstond er altijd weerstand bij de geviseerde organismen, waardoor ze niet allemaal aangetast werden door de genetische veranderingen. 

"Deze doorbraak bewijst dat een gene drive kan werken, wat hoop geeft in de strijd tegen een ziekte die de mensheid als eeuwenlang teistert. Er moet nog veel werk verricht worden, zowel op het gebied van het testen van de technologie in grotere studies in het laboratorium, als op het gebied van de samenwerking met de getroffen landen om de haalbaarheid van een dergelijke interventie vast te stellen", zei professor Crisanti in een persmededeling. 

"Het zal nog minstens 5 tot 10 jaar duren voor we overwegen muggen met een gene drive in het wild te testen, maar nu hebben we bemoedigend bewijs dat we het bij het rechte eind hebben."  

Een vrouwelijke Anopheles-mug (Foto: Alan R. Walker/Wikimedia Commons/CC BY-SA 3.0).

Het "doublesex"-gen

Het team van het Imperial College London nam als doelwit een gen van Anopheles gambiae dat "doublesex" genoemd wordt, en dat bepaalt of een individuele mug zich ontwikkelt als een vrouwtje of als een mannetje. 

Het team ontwikkelde een gene drive die ontworpen was om selectief een regio van het doublesex-gen te veranderen, die verantwoordelijk is voor de vrouwelijke ontwikkeling. Mannetjes die dit gemodificeerde gen droegen, vertoonden geen veranderingen en bleven het gen doorgeven, terwijl ook vrouwtjes met slechts één kopie van het gen geen veranderingen ondergingen. Vrouwtjes met twee kopieën van het aangepaste gen vertoonden daarentegen zowel vrouwelijke als mannelijke kenmerken, ontwikkelden geen zuigorgaan en konden dus ook niet bijten, en ze legden geen eieren. 

Uit de experimenten bleek dat de gene drive de genetische modificatie in bijna 100 procent van de gevallen doorgaf, en na gemiddeld 8 generaties werden er geen gewone vrouwtjes meer voortgebracht zodat de populaties instorten bij gebrek aan nakomelingen. 

Eerdere pogingen om een gene drive te ontwikkelen om populaties te beteugelen kregen te maken met weerstand, waarbij de genen die het doelwit waren, mutaties ontwikkelden die het gen toelieten om te blijven functioneren, maar die resistent waren aan de gene drive. Die veranderingen werden dan doorgegeven aan de nakomelingen en legden de gene drive lam. 

Een van de redenen waarom het team het doublesex-gen gekozen heeft, was dan ook dat ervan gedacht werd dat het geen mutaties kan verdragen. En inderdaad is er tijdens de experimenten geen functionele gemuteerde kopie van het doublesex-gen opgedoken. 

Het doublesex-gen is in heel de insectenwereld verspreid en nogal gelijkaardig, hoewel verschillende insecten verschillende genetische sequenties hebben. Dat doet vermoeden dat de technologie in de toekomst ook gebruikt zal kunnen worden om andere insecten die ziektes verspreiden aan te pakken.  

Testen in meer realistische omstandigheden

Hoewel het dus de eerste keer is dat weerstand bij de insecten overwonnen is, zegt het team dat er bijkomende experimenten nodig zijn om de efficiëntie en de stabiliteit van de gene drive te testen in omstandigheden in het laboratorium die een tropische omgeving nabootsen. 

Dat houdt in dat men de technologie test op grotere populaties muggen die gevangen gehouden worden in een meer realistische omgeving, waar competetie voor voedsel en andere ecologische factoren het lot van de gene drive kunnen veranderen. 

En experten waarschuwen dat de gene drive wel eens een heel ander resultaat zou kunnen kennen als hij wordt ingezet buiten de besloten ruimte van het laboratorium, en te midden van vele andere soorten steekmuggen, waarvan er slechts enkele de parasiet dragen die malaria veroorzaakt. 

De langwerpige eencellige Plasmodium die malaria veroorzaakt.

Impact op ecosystemen?

Zoals het er nu naar uitziet, zouden we in de toekomst wel eens in staat kunnen zijn om bepaalde insecten die ziektes verspreiden, uit te roeien. Dat roept natuurlijk onmiddellijk de vraag op of we dat dan ook moeten of mogen doen.

Wereldwijd zijn er zo'n 3.500 verschillende soorten steekmuggen, waarvan slechts 40 verwante soorten malaria verspreiden. In een ideaal scenario voor de mens zou de plaats van de uitgeroeide malariamuggen in de ecosystemen ingenomen worden door soorten die niet steken of toch zeker geen malaria of andere ziektes verspreiden.  

Volgens het team heeft recent werk van het Imperial College London aangetoond dat het weinig waarschijnlijk is dat het uitroeien van de Anopheles gambiae-populaties in bepaalde gebieden invloed zou hebben op de plaatselijke ecosystemen, maar niet iedereen is daar zo zeker van. 

Volgens professor entomologie aan de Purdue University Catherine Hill is dat een open vraag, en zijn we nog volop aan het onderzoeken wat de plaats is van muggen in de voedselketen en in het leefmilieu. De larven van muskieten zijn in elk geval voedsel voor sommige vissen. "Ik geloof niet dat we de antwoorden op die vragen al weten", zei Hill aan CNN. "We proberen te anticiperen op onbedoelde gevolgen." En professor Crisanti van het Imperial College zei dat hij deel gaat nemen aan een studie om uit te zoeken waar muggen in de voedselketen passen. 

Een aantal experten waarschuwen dat er eerst nog zorgvuldig getest moet worden wat de gevolgen kunnen zijn, en dat de gemeenschappen waar de technologie gebruikt zou worden, betrokken moeten worden in het proces.

Wel is het zo dat een aantal van de soorten die ons het meeste zorgen baren, muggen die ziektes als gele koorts en knokkelkoorts verspreiden, niet inheems zijn in veel van de gebieden waar ze die ziektes overbrengen op de mens. Als die muggen daar dan uitgeroeid zouden worden, is het weinig waarschijnlijk dat zoiets grote gevolgen zou hebben voor de ecosystemen.

Dat is in het verleden overigens al gebeurd:  in 1930 was de malariamug Anopheles gambiae - die dus inheems is in Afrika - in het zuidoosten van Brazilië geraakt, waar ze zich verspreidde en in 1938 en 39 een malaria-epidemie veroorzaakte. Dankzij een programma van de Braziliaanse regering werd de mug daar in de volgende jaren uitgeroeid.

Niet iedereen is er trouwens van overtuigd dat het nu zou lukken om een muggensoort uit te roeien. "Het zal bijna onmogelijk zijn om muggen van om het even welke soort te elimineren, aangezien dat gecoördineerde inspanningen zou vereisen van regeringen, geleerden en het grote publiek", zei medisch entomoloog Donald Yee van de University of Southern Mississippi. "Op slechts enkele uitzonderingen na in de geschiedenis van de mens, zijn mensen eenvoudigweg niet erg goed geweest in het elimineren van muskieten, zelfs niet voor korte periodes", zo zei hij aan CNN. 

De studie van professor Crisanti en zijn collega's van het Imperial College London is gepubliceerd in "Nature Biotechnology".