De kristalstructuur van een molecule menselijk ATP cytraat lyase.
Jmol/Wikimedia Commons

VIB-UGent-onderzoekers ontrafelen structuur belangrijke moleculaire machine

Een onderzoeksteam van VIB-UGent Centrum heeft de 3D-structuur en het moleculaire mechanisme van ATP citraat lyase (ACLY) ontrafeld. Dit enzym speelt een centrale rol bij de aanmaak van vetzuren en cholesterol, en vandaar ook bij aandoeningen zoals kanker en stofwisselingsaandoeningen zoals aderverkalking. De nieuwe kennis over ACLY kan de zoektocht naar geneesmiddelen die ACLY afremmen vergemakkelijken. De onderzoeksresultaten leverden daarenboven ook baanbrekende evolutionaire inzichten.

Bij alle levende organismen, van dieren en planten tot microben, speelt de molecule acetyl-CoA een essentiële rol in tal van biochemische processen, zoals de aanmaak van vetzuren en cholesterol.

Acetyl-CoA is echter niet zomaar beschikbaar. Om deze stof te produceren, moet het enzym ATP citraat lyase (ACLY) een reeks chemische omzettingen tot stand brengen.

Dat maakt ACLY tot een onmisbare component voor de aanmaak van vetzuren en cholesterol, stoffen die een slechte reputatie hebben met betrekking tot onze eetgewoonten, maar die essentieel zijn voor het leven en de integriteit van cellen. Ondanks tientallen jaren onderzoek bleef de 3D-structuur van ACLY en de werking van deze "moleculaire fabriek" tot nu toe een vraagteken. 

Technologisch huzarenstukje om de 3D-structuur te ontrafelen

Onderzoek onder leiding van doctor Kenneth Verstraete in de onderzoeksgroep van professor Savvas Savvides (Vlaams Instituut voor Biotechnologie-Universiteit Gent - Centrum voor Inflammatieonderzoek) heeft daar nu verandering in gebracht.

De onderzoekers hebben de structuur van ACLY ontrafeld en ineens ook de chemische reacties die het enzym mogelijk maakt. ACLY is echter  een grote molecule en ze is modulair samengesteld, wat van de ontrafeling een huzarenstukje maakte volgens de onderzoekers. 

“We hebben de structuur van ACLY bij verschillende organismen in hoge resolutie kunnen bepalen dankzij een intense samenwerking in structurele biologie", zei professor Savvides. "Die steunde op  een state-of-the-art aanpak, en toegang tot de Europese synchrotron-faciliteiten voor structurele studies. Ze is het resultaat van een gewaardeerde samenwerking met collega’s in EMBL (Hamburg, Duitsland) en ISB-CNRS (Grenoble, Frankrijk).”

Lees verder onder de illustratie.

Een micrografie van een slagader die het hart voedt met ernstige aderverkalking.
Nephron/Wikimedia Commons/CC BY-SA 3.0

Relevant doelwit voor medische behandelingen

De centrale rol van ACLY in de menselijke stofwisseling maakt het een erg relevant doelwit voor  nieuwe behandelingen.

Zo zijn veel kankercellen voor hun groei afhankelijk van een toename in vetzuurproductie, een proces gestuurd door ACLY. Meer nog, bij verschillende kankers ziet men vaak een toegenomen activiteit van ACLY.

In de lever is ACLY een doelwit in de therapie voor specifieke stofwisselingsziekten die gepaard gaan met hoge concentraties aan vrije vetzuren en cholesterol.

Momenteel is "bempedoic acid" het meest efficiënte medicijn om de activiteit van ACLY te remmen. Het wordt klinisch geëvalueerd als een  veelbelovende aanpak om LDL-cholesterol - het "ongezonde" type dat vaak geassocieerd wordt met atherosclerose of aderverkalking -, te verlagen.

Doctor Verstraete en zijn collega’s verwachten dat de gedetailleerde structuur en de functionele inzichten die hun studie geleverd heeft, het uitwerken van  nieuwe therapieën gebaseerd op ACLY in de strijd tegen kanker en stofwisselingsziekten aanzienlijk kan vooruithelpen.

Kennis over stofwisselingsprocessen herschrijven

De onderzoekers deden ook nieuwe evolutionaire ontdekkingen over de Krebs-cyclus. Die is verantwoordelijk is voor de productie van energie in cellen die zuurstof ademen, en het is één van de meest fundamentele biochemische processen op aarde.

Het team ontdekte dat de omgekeerde Krebs-cyclus de oxidatieve Krebs cyclus vooraf is gegaan. Dit is een belangrijk evolutionair inzicht dat wetenschappers tientallen jaren lang ontgaan is. 

“Onze ‘tour-de-force’ ontdekking van het mechanisme en de evolutie van ACLY als centraal enzym in metabole processen, zal onze kennis over biochemie hertekenen. Deze zeer fundamentele nieuwe inzichten in structuurbiologie zullen ook implicaties hebben voor de geneeskunde. Ze kunnen immers de ontwikkeling vergemakkelijken van nieuwe therapieën gericht tegen ACLY, voor de behandeling van stofwisselingsziekten en kanker”, zo besloot doctor Verstraete in een persmededeling van VIB-UGent. 

Het onderzoek van de Gentse VIB-onderzoekers verschijnt vandaag in het gezaghebbende tijdschrift "Nature"

Lees verder onder de illustratie.

De krebscyclus of de citroenzuurcyclus is een van de fundamentele stofwisselingscyclussen in cellen die zuurstof gebruiken voor hun ademhaling. Acetyl-CoA speelt links bovenaan een rol in het proces.

Doorbraak in onderzoek is geen doorbraak in geneeskunde

Een doorbraak in een onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het traject om die te ontwikkelen, kan nog jaren in beslag nemen.

Dit kan veel vragen oproepen en daarom stelt het VIB een emailadres ter beschikking, waar iedereen met vragen over dit en ander medisch gericht onderzoek terechtkan: patienteninfo@vib.be

Meest gelezen