Verschillende cellen in de eilandjes van Langerhans. De kleur van jonge cellen gaat van blauw tot groen, die van oude cellen van geel tot roze. Salk Institute

Hoe oud zijn onze organen? Ze blijken - verrassend genoeg - een mix van oude en jonge cellen te zijn

Wetenschappers dachten vroeger dat hersencellen, of misschien hartcellen, de oudste cellen in het lichaam waren. Nu hebben onderzoekers van het Salk Institute in de VS ontdekt dat de hersenen, lever en alvleesklier van muizen populaties van cellen en proteïnen met een zeer hoge ouderdom bevatten, waarvan sommige even oud bleken als hersencellen. 

De bevindingen tonen het voorkomen van 'ouderdoms-mozaïcisme' aan, bepaalde organen zijn een mozaïek van oude en jongere cellen. De werkwijze van het team kan toegepast worden op bijna elk weefsel in het lichaam, om waardevolle informatie te geven over het levenslang functioneren van cellen die zich niet delen, en over hoe cellen controle verliezen over de kwaliteit en integriteit van proteïnen en belangrijke celstructuren tijdens het ouder worden. 

"We waren zeer verbaasd om celstructuren te vinden die in essentie even oud zijn als het organisme waarin ze zitten", zei professor Martin Hetzer.

"Dat wijst op een zelfs nog grotere cellulaire complexiteit dan we ons eerder voorstelden, en het heeft intrigerende gevolgen voor hoe we denken over het ouder worden van organen als de hersenen, het hart en de alvleesklier", zo zei hij in een persmededeling van het Salk Institute. Hetzer is vice-voorzitter van Salk, het hoofd van de wetenschappelijke staf en een van de belangrijkste auteurs van de nieuwe studie.    

De meeste neuronen - zenuwcellen - in de hersenen delen zich niet meer eens het organisme volgroeid is, en kennen dan ook een lange levensduur en een met ouderdom verbonden aftakeling. Tot hiertoe was het echter,  voornamelijk door technische beperkingen, moeilijk om de levensduur van cellen buiten de hersenen te bepalen. 

"Biologen hebben zich de vraag gesteld - hoe oud zijn cellen in een organisme? Er is zo'n algemeen idee dat hersencellen oud zijn, terwijl andere cellen in het lichaam relatief jong zijn, en zich in de loop van het leven van een organisme regenereren", zei Rafael Arrojo e Drigo.  

"Wij stelden ons als doel te zien of het mogelijk was dat bepaalde organen ook cellen hebben die even oud zijn als de neuronen in de hersenen", zo zei hij. Arrojo e Drigo is de eerste auteur van de nieuwe studie en een wetenschappelijke medewerker van het Salk Institute. 

Arrojo e Drigo (links) en Hetzer bij een beeld op basis van isotopen van een aantal cellen. Salk Institute

Verrassing

Aangezien de onderzoekers wisten dat de meeste hersencellen niet vervangen worden tijdens hun leven, gebruikten ze die als de 'ouderdom-basislijn' om andere zich niet delende cellen mee te vergelijken. Het team combineerde 'electron isotope labeling' met een hybride beeldvormingsmethode, 'MIMS-EM' (multi-isotope imaging mass spectrometry-electron microscopy) om de ouderdom en het verloop van cellen en proteïnen te visualiseren en te kwantificeren in de hersenen, de alvleesklier en de lever van jonge en oude knaagdieren.

Om hun methode te valideren, stelden de onderzoekers eerst de ouderdom van de hersencellen vast, en ze kwamen tot de bevinding - zoals ze al verwachten, dat ze zou oud waren als het organisme. 

Verrassend was echter dat de cellen die de binnenkant van de bloedvaten bekleden - de endotheelcellen - even oud waren als de hersencellen. Dit betekent dat sommige niet-neuronale cellen zich niet delen of vervangen in de loop van hun leven.

De pancreas of alvleesklier, een orgaan dat verantwoordelijk is voor het handhaven van de bloedsuiker-niveaus en het afscheiden van verterende enzymen, vertoonde cellen van verschillende leeftijden. Een klein deel van de pancreas, dat bekend staat als de eilandjes van Langerhans, bleek een puzzel van met elkaar verbonden jonge en oude cellen. Sommige bètacellen, die insuline produceren, in de eilandjes deelden zich wel in de loop van hun leven, en waren tamelijk jong, terwijl andere bètacellen zich niet deelden en dus oud waren, net zoals de hersencellen. 

Nog een andere soort cellen, de deltacellen die somatostatine produceren, deelden zich helemaal niet. De pancreas vormde dus een opvallend voorbeeld van 'ouderdoms-mozaïcisme', een populatie van identieke cellen die zich van elkaar onderscheiden door hun ouderdom. 

(lees voort onder de illustratie)

Een eilandje van Langerhans met kunstmatige kleuring. Groen zijn de bètacellen, rood zijn alfacellen en blauw zijn celkernen. Masur/Wikimedia Commons/CC BY-SA 2.5

Oude levercellen

Eerdere studies lieten uitschijnen dat de lever het vermogen heeft om zich tijdens de volwassenheid te regenereren, en de onderzoekers kozen dit orgaan dan ook omdat ze verwachtten relatief jonge levercellen aan te treffen.

Tot hun verrassing bleek dat de overgrote meerderheid van de levercellen in volwassen, gezonde muizen even oud waren als het dier zelf, terwijl de cellen die de binnenkant van de bloedvaten in de lever vormen en stellaatcellen - een andere type van levercellen, dat betrokken is bij het ontstaan van leverfibrose - veel jonger bleken te zijn. 

Ook de lever vertoonde dus, tegen de verwachtingen in, ouderdoms-mozaïcisme, wat nieuwe wegen kan openen voor onderzoek naar de regeneratie van dit orgaan. 

Op een moleculaire schaal bleek een selectie van de waargenomen cellen met een hoge leeftijd proteïnecomplexen te bevatten die op hun beurt ouderdoms-mozaïcisme vertoonden. Zo bevatten bijvoorbeeld de primaire cilia of trilharen - haarachtige aanhangsels aan de buitenkant van cellen - van bètacellen in de pancreas en van neuronen 'regio's' van proteïnen van ver uiteenlopende leeftijden. In schril contrast daarmee bleken de cellen in de lever totaal geen oude proteïnen of eiwitten te bevatten. 

"Dankzij nieuwe visualiseringstechnologieën zijn we in staat om de leeftijd van cellen en hun supramoleculaire complexen nauwkeuriger vast te stellen dat ooit tevoren. Dat opent nieuwe deuren voor het bestuderen van alle cellen, weefsels en organen, in hun normale gesteldheid en wanneer ze ziek zijn", zei Mark Ellisman in de mededeling van het Salk Institute. 

Ellisman is professor neurowetenschappen aan de UC San Diego's School of Medecine en hij leidde samen met Hetzer het nieuwe onderzoek. Zijn laboratorium, het National Center for Microscopy and Imaging Research, ontwikkelde en leverde de nieuwe beeldvormingsmethoden voor weefsels die microscopisch onderzoek mogelijk maakten op verschillende schalen en manieren. Zonder deze nieuwe technologieën zou de studie  niet mogelijk geweest zijn.

"Het vaststellen van de ouderdom van cellen en subcellulaire structuren in volwassen organismen, zal nieuwe inzichten verschaffen in de mechanismen voor het onderhoud en het herstellen van cellen, en in de impact van cumulatieve veranderingen gedurende de volwassenheid op de gezondheid en de ontwikkeling van ziekten. Het uiteindelijke doel is deze mechanismen te gebruiken om de met ouderdom verbonden achteruitgang te voorkomen of te vertragen van organen met een beperkte vernieuwing van cellen, zoals de hersenen, de pacreas en het hart", zo besloot professor Hetzer. 

De auteurs van de studie willen nu het verschil in leeftijd blootleggen voor nucleïnezuren - het belangrijkste bestanddeel van DNA en RNA - en lipiden, - vetten. Ze willen ook te weten komen wat het verband is tussen  ouderdoms-mozaïcisme en ziekten zoals  type 2 diabetes.  

De studie van Arrojo e Drigo, Hetzer en hun Amerikaanse collega's is verschenen in Cell Metabolism.