Een dwarsdoosnede van de darm van een zebravis met verbindingen tussen epitheelcellen (groen) en een proteïne op vervuilde cellen (roze).  John Rawls Lab/Duke University

Darm duwt cellen 'overboord' als er zich chemische verontreiniging in ophoopt

Onderzoekers hebben ontdekt dat cellen die de binnenkant van de darm van zebravissen bekleden - en waarschijnlijk die van mensen ook - een opvallend verdedigingsmechanisme hebben als ze geconfronteerd worden met bepaalde soorten vergiffen: ze drukken op de uitwerpknop. Het proces, dat delaminatie genoemd wordt, was al langer bekend, maar het was niet geweten dat het een nuttig verdedigingsmechanisme was.

"De darm heeft de uitdagende job alle chemische stoffen die we consumeren of produceren te behandelen, en sommige van die chemische stoffen kunnen schade veroorzaken. En dus zijn er in de darm veel interessante manieren geëvolueerd om zich te verdedigen tegen schade", zei Ted Espenschied, een academicus aan de Duke University in Durham, Noord-Carolina, die het onderzoek geleid heeft. 

Het team van Duke was meer dan 20 verschillende niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's, non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs) aan het testen op zebravissen, in een poging om van die dieren een nieuw model te maken voor het bestuderen van chemische letsels in de darmen. 

Zebravissen zijn goedkoop om te houden, makkelijk te kweken, en, ongetwijfeld het belangrijkste, doorzichtig gedurende het eerste deel van hun leven. Het is ook makkelijk om chemische stoffen aan hen toe te dienen en hun levensomstandigheden te meten via het water in de aquaria. 

De onderzoekers ontdekten iets onverwachts. "Het is vaak het geval dat geneesmiddelen verschillende onbedoelde effecten hebben", zei John Rawls, hoogleraar moleculaire genetica en microbiologie en de directeur van het Duke Microbiome Center. Maar in dit geval leek slechts een van de middelen die ze aan het testen waren enig meetbare verschil in de vissen teweeg te brengen, een oude NSAID die glafenine heet. Glafenine was tientallen jaren een zonder voorschrift te verkrijgen pijnstiller, die gebruikt werd in Europa en het Midden-Oosten, maar het middel werd van de markt gehaald nadat het in verband was gebracht met schade aan de nieren en de lever. 

Glafenine zorgde ervoor dat de vissen in zeer korte tijd tot een kwart van de cellen afstootten die de binnenkant van hun darmkanaal bedekten, door een proces dat delaminatie genoemd wordt. En wat men voordien niet had ingezien, is dat delaminatie, wat catastrofaal lijkt te zijn, in werkelijkheid een zeer effectief verdedigingsmechanisme is. 

In deze reeks opnames (van links naar rechts en boven naar beneden) drukken de epitheelcellen van de darm van een zebravis tegen één cel die gemarkeerd is voor verwijdering vanwege een chemische vervuiling. In minder dan tien minuten stoten de epitheelcellen de gemarkeerde cel volledig uit het epitheel. John Rawls Lab/Duke University

Multidrug-resistentie-pompen

De 'voering' van de darm, de bekleding langs binnen, bestaat uit een enkele laag van epitheelcellen, die lijken op een vinger en die dicht op elkaar gepakt zitten. Als een epitheelcel in de darm onder stress staat, wordt ze op een of andere manier gemarkeerd voor vernietiging. 

Gedurende het proces dat delaminatie heet, duwen de epitheelcellen in de buurt tegen de afgeschreven cel om ze los te maken van het membraan waarin ze allemaal verankerd zitten. De buren wringen zich allemaal naar de cel in kwestie en duwen ze naar buiten tot ze uiteindelijk uit het epitheel schiet en weggevoerd wordt om te sterven in de darm.

"We verwachtten niet dat delaminatie een bescherming zou vormen", zei Epenschied in een persbericht van Duke University, en dus richtte hij zijn aandacht op de onverwachte bevinding. "Slecht één NSAID had dit merkwaardige effect, het veroorzaken van delaminatie van het epitheel van de darm, en we braken ons het hoofd om het fenomeen uit te puzzelen." 

Na veel experimenten en een gedetailleerde analyse van de chemische eigenschappen van Glafenine,  kwam Epenschied tot het besluit dat het niet de ontstekingsremmende eigenschappen van het middel waren die de darm beschadigden, maar zijn vermogen, blijkbaar uniek onder al de geteste NSAID's, om de werking van een structuur in de cel lam te leggen die een multidrug-resistentie-pomp (MDR-pomp) of multidrug effluxpomp genoemd wordt. 

Die pompen dienen om ongewenste chemische stoffen uit het inwendige van de cel te helpen verwijderen. Kankeronderzoekers zijn zeer geïnteresseerd in het vinden van manieren om MDR-pompen te blokkeren, omdat tumoren de pompen veel harder kunnen laten werken om chemotherapie uit de kankercellen te pompen en zo kankerbehandelingen te dwarsbomen. 

Over wat de pompen doen in normale cellen, is veel minder geweten. "We weten wel dat als je die pompen blokkeert, cellen niet in staat zijn om giftige chemicaliën weg te werken, en dat er problemen ontstaan", zei doctor Rawls. Als Glafenine de MDR-pompen blokkeert bij de zebravissen, beantwoordt de darm dat met delaminatie, maar op welke manier dat gebeurt, hebben de onderzoekers nog niet kunnen vaststellen. 

"We weten nog niet welke cellen weggaan en waarom", zei Epenschied. "Wat die cel onderscheidt van zijn buren is een bijzonder fascinerende vraag, waarop we het antwoord nog niet weten."

"Delaminatie is een veel voorkomende oplossing voor heel wat verschillende beschadigingen", zei Rawls. "Maar het is een uitdaging geweest om uit te maken of het bijdraagt aan schade en ziekte, of een  aanpassing is die voordelen biedt. Ons werk toont aan dat het in werkelijkheid nuttig is." 

De studie van Epenschied, Rawls en hun collega's van Duke en de University of North Carolina at Chapel Hill is gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van Duke University.

Verschillende stadia in de ontwikkeling van een zebravis. De volwassen zebravis onderaan is zo'n 2,5 centimeter lang. . Ed Hendel/Wikimedia Commons/CC BY-SA 4.0

Meest gelezen