De longen van een patiëntje dat in 1912 aan de mazelen is overleden, waaruit het oude virusstaal is gehaald.
© Navena Widulin Berlin Museum of Medical History at the Charité

Mazelenvirus veel ouder dan gedacht volgens internationaal team met KUL-onderzoekers

Het mazelenvirus dateert mogelijk al van de 6e v.C. en niet van de 9e eeuw n.C. Dat zegt een internationaal team van onderzoekers, onder wie ook wetenschappers van de KU Leuven. De bevinding is gebaseerd op een virusstaal uit 1912 dat in de kelder van een Duits museum werd gevonden. Dat staal is het oudste menselijke RNA-virus waarvan de genetische code in kaart is gebracht. 

Mazelen zijn een zeer besmettelijke infectieziekte. Ook al is er een vaccin, toch maakte de ziekte wereldwijd nog steeds veel slachtoffers: in 2018 stierven er 144.000 mensen aan.

Veel menselijke ziekten vinden hun oorsprong in dieren, dat weten we in deze coronatijden maar al te goed, en dat is ook het geval met mazelen. Wetenschappers veronderstellen dat de ziekte waarschijnlijk het gevolg is van een virus (zonder naam) dat van dieren op mensen is overgesprongen nadat het zich opgesplitst had in het mazelenvirus enerzijds en het inmiddels uitgeroeide runderpestvirus anderzijds.

Door te berekenen uit welke tijd de laatste gemeenschappelijke voorouder van deze virussen stamt, kunnen onderzoekers te weten komen hoe en wanneer de mazelen zijn ontstaan.

De timing en de omstandigheden van de overstap van dieren op mensen zijn nog steeds een bron van discussie. Eerdere berekeningen plaatsen het punt van divergentie, het moment waarop de gemeenschappelijke voorouder van mazelen evolueerde in het mazelenvirus, eerst ergens tussen de 11e en de 12e eeuw n.C, en in een studie uit 2011 in de 9e eeuw.

"We vonden dit eigenlijk te recent, onder andere omdat artsen in deze periode [de 9e eeuw] al duidelijke klinische beschrijvingen van mazelen optekenden en daarbij eerdere bronnen gebruikten", zei Philippe Lemey, evolutionair viroloog aan de KU Leuven en een van de senior auteurs van de studie. De andere onderzoeker van de KU Leuven die aan de studie heeft meegewerkt, is Bram Vrancken.

Het divergentiepunt markeert ook het vroegst mogelijke moment waarop de mazelen hun intrede kunnen hebben gedaan als ziekte. "Om een virus beter te kunnen begrijpen, is het belangrijk om te weten wanneer het precies is beginnen circuleren," zo zei Lemey.

De Engel des Doods klopt aan een deur in Rome tijdens de Pest van Antoninus in het schilderij 'Peste à Rome' van Jules Elie Delaunay. De bevindingen van de nieuwe studie versterken de hypothese dat de Pest van Antoninus veroorzaakt werd door de mazelen. Eerder waren ook de pokken als mogelijke oorzaak genoemd. De Pest van Antoninus eiste tussen 165 en 180 n.C. miljoenen mensenlevens in het Romeinse Rijk en ver daarbuiten, onder wie mogelijk ook de Romeinse keizer Lucius Verus.

Een 108 jaar oude long

Het team ging op zoek naar goed bewaarde oude stalen van het mazelenvirus en zocht onder meer in de kelder van het Berliner Medizinhistorische Museum der Charité. Daar vonden ze een long die afkomstig was van een tweejarige mazelenpatiënt die in 1912 in Berlijn overleden was.

Het genoom van veel virussen bestaat uit RNA-moleculen, en dat is ook het geval bij het mazelenvirus. RNA breekt in vergelijking met DNA gemakkelijk af, maar het RNA van het virus in de 108 jaar oude long was grotendeels bewaard gebleven omdat de long geconserveerd was in formaline. Die stof stopt de chemische reacties die het RNA normaal doen uiteenvallen en daardoor kon het team het genoom van bijna het hele mazelenvirus samenstellen.

Het is daarmee het oudste RNA-genoom dat in kaart werd gebracht van een voor mensen besmettelijk virus tot nu toe. "We waren blij dat we het virale RNA van zo'n oud staal konden reconstrueren en dat dat zelfs relatief gemakkelijk was", zei corresponderend auteur van de studie Sébastien Calvignac-Spencer van het Robert Koch Institut in Duitsland.

Een tekening uit de 16e eeuw van de Azteken van iemand met mazelen.
Public domain

Moleculaire klok

In een tweede stap werd het genoom uit 1912 toegevoegd aan een dataset met andere genetische gegevens van het mazelenvirus, van twee stalen uit 1960 en 127 stalen uit de jaren 90, en de ermee verwante runderpest- en schapenpestvirussen.

Op basis van deze gegevens hebben de onderzoekers het moment van divergentie van de mazelen- en runderpestvirussen opnieuw berekend, met de zogenoemde moleculaire of evolutionaire klok-techniek. Daarmee schat men de snelheid waarmee een organisme evolueert, hoe snel het mutaties ondergaat en hoeveel mutaties, door de genetische informatie van stalen met een verschillende ouderdom te vergelijken.

Wanneer men meer en oudere stalen heeft, kan men de mutatie-snelheid nauwkeuriger berekenen, en hierbij heeft het staal uit 1912 een grote rol gespeeld. Het oudste mazelenvirus waarvan tot dan toe het RNA in kaart gebracht was, dateerde van 1954, zo zeiden de onderzoekers.  

De onderzoekers gebruikten ook een nieuwe techniek voor geavanceerde moleculaire klokmodellering. "Eerdere schattingen gaan ervan uit dat virussen in de loop van de tijd met constante intervallen evolueren, maar onze nieuwe data tonen aan dat hoe verder je terug gaat in de tijd, hoe langzamer de evolutionaire snelheidsmetingen worden," zei Lemey. Zijn team ontwikkelde de modellen om deze theorie te integreren.

Een kindje met mazelen in de Filipijnen.
Jim Goodson/CDC/Public domain

Grote steden

De berekeningen plaatsen het moment van de divergentie, het splitsen van het virus, in de 6e eeuw v. C., een periode die gekenmerkt wordt door een groeiende bevolking en de opkomst van grote steden in zowel Europa als Azië.

Mazelen hebben grote groepen mensen nodig die dicht bij elkaar wonen om zich ongestoord te kunnen verspreiden en voor de 6e eeuw waren die er wellicht nog niet.

"Natuurlijk kunnen we niet met zekerheid zeggen of de mazelen kort na de divergentie bij de mens zijn opgedoken en of dat gelinkt is aan demografische veranderingen, maar het is een aannemelijk scenario dat we niet kunnen uitsluiten", zei mede-auteur Kyle Harper, historicus aan de University of Oklahoma.

"De oudste vermeldingen van de mazelen dateren van rond de 10e eeuw, maar er bestaan veel oudere geschriften over epidemieën bij mensen en runderen. Deze studie en verder onderzoek zullen ons helpen te begrijpen hoe deze met het mazelenvirus in verband kunnen worden gebracht", zo besloot Lemey. "Het is echt spannend om genetisch materiaal van virussen uit museumcollecties te kunnen gebruiken. Hoe meer oude stalen we in kaart brengen, hoe meer we te weten zullen komen over de geschiedenis en evolutie van virussen."

Opname met een elektronenmicroscoop van een mazelenvirus.
CDC/Public domain

"Belachelijk recente datum"

"De splitsing tussen mazelen en de runderpest is duidelijk onderschat", zei Joel Wertheim aan Live Science. Wertheim is hoogleraar geneeskunde aan de University of California, San Diego en een van de auteurs van de studie uit 2011 waarin het tijdstip van de splitsing teruggebracht werd naar de 9e eeuw n. C. Wertheim heeft niet meegewerkt aan deze nieuwe studie. 

De onderschattingen zijn volgens hem te wijten aan twee cruciale factoren: het gebrek aan oude stalen van het mazelenvirus en foutieve aannamen over de evolutie van het virus. Die verdraaien de resultaten van de evolutionaire modellen naar een "belachelijk recente datum", zo zei Wertheim.

"Ik stond versteld toen ik zag dat ze in staat waren een meer dan 100 jaar oud virus aan longweefsel te onttrekken. Ik denk dat meer virologen oudere en oudere virussen zullen beginnen te gebruiken, aangemoedigd door deze resultaten", zo zei Wertheim nog in Live Science. 

De studie van het team van de KU Leuven, het Robert Koch Institut, het Berliner Medizinhistorische Museum der Charité, de University of Oklahoma en de University of Californië, Los Angeles is gepubliceerd in Science. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van de KU Leuven en een artikel in Live Science.

Meest gelezen