Beenmerg met groen gekleurde acute myeloïde leukemiecellen, na chemo blijven er resistente kankercellen over (rechts).
David Scadden laboratory /Harvard University

Uniek kenmerk van resistente kankercellen ontdekt dat hen een makkelijker doelwit maakt

Bloedkankers, zoals leukemie, kunnen effectief behandeld worden met chemotherapie maar meestal volgt er een herval omdat resistente kankercellen de oorspronkelijke behandeling overleven. Onderzoekers hebben nu een uniek kenmerk van die resistente cellen geïdentificeerd: een tijdelijke verandering in hun metabolisme, de manier waarop ze voedingsstoffen gebruiken. Die bevindingen moeten het mogelijk maken om geneesmiddelen te gebruiken die dit unieke metabolische traject viseren en zo de resistente kankercellen te elimineren.  

"In het vakgebied van de oncologie beschouwen we resistentie meestal als een concept dat verbonden is aan permanente genetische veranderingen", zei professor David Scadden. "Onze bevindingen tonen aan dat er andere mechanismen zijn die mee veroorzaken waarom sommige cellen chemotherapie overleven en andere cellen niet - de voedingsstoffen waarover ze beschikken in hun micro-omgeving en hoe ze die gebruiken kunnen wel eens even veel belang hebben als de genetische achtergrond."

Scadden is senior auteur van de nieuwe studie en professor geneeskunde en professor stamcel- en regeneratieve biologie aan de Harvard University. 

Resistente kankercellen zijn zeldzaam, en dus na chemotherapie moeilijk op te sporen. Om de cellen te identificeren en hun ontwikkeling in de loop van de tijd te volgen, gebruikten de onderzoekers een muismodel van acute myeloïde leukemie - een kanker die de vorming van bepaalde witte bloedcellen aantast - en labelden ze de kankercellen met een bioluminescent - lichtgevend - proteïne en een fluorescerend proteïne. Vervolgens bekeken ze de cellen op twee specifieke tijdstippen. 

"We bestudeerden de cellen bij het herval, wat het punt is waarop de resistentie normaal gezien bestudeerd wordt omdat het klinisch erg duidelijk is", zei hoofdauteur Nick van Gastel. "Maar we isoleerden de cellen ook op het punt van de maximale respons op de chemotherapie, wat eigenlijk het ogenblik is waarop er nog het kleinste aantal kankercellen overblijven. Dat zijn de cellen die de stress van de chemotherapie doorstaan hebben en die nu het herval kunnen veroorzaken."

Doctor Nick van Gastel is een landgenoot die tijdens de studie postdoctoraal onderzoeker was aan Harvard en die nu groepsleider is aan het de Duve Institute van de Université catholique de Louvain. 

Schematische voorstelling van het normale metabolische traject voor het aminozuur glutamine en het unieke traject van de resistente kankercellen.
Van Gastel N. et al. in Cell Metabolism 2020

Glutamine

De onderzoekers ontdekten dat de cellen die overbleven na chemotherapie een tijdelijke verandering ondergingen in hun metabolisme - hun stofwisseling. Meer bepaald veranderden ze de manier waarop ze het aminozuur glutamine gebruikten: ze behielden glutamine bijna uitsluitend voor voor de productie van nucleotiden. 

Aminozuren zijn de bouwstenen van peptiden, kleine moleculen die op hun beurt weer de bouwstenen kunnen zijn van proteïnen, eiwitten. Glutamine is een van de 20 zogenoemde fundamentele aminozuren die in de cellen van de mens voorkomen. Nucleotiden zijn de bouwstenen van DNA en RNA en ze spelen ook een belangrijke rol in het regelen van het metabolisme van de cel. 

De verandering van het gebruik van glutamine door de kankercellen duurt echter maar korte tijd, zo bleek. "Als je te laat gaat kijken, als het herval al gebeurd is, zijn de veranderingen niet meer zichtbaar", zei van Gastel. "Ze zijn een voorbijgaand antwoord op stress. Als je tijdens die periode het metabolisme viseert, zijn de kankercellen extreem kwetsbaar."

Als de onderzoekers het glutamine-metabolisme of de productie van nucleotiden als doelwit namen, zelfs maar gedurende één dag, bleken de resistente cellen geëlimineerd te worden en verbeterden de overlevingscijfers. 

Dit opent een hele nieuwe reeks van mogelijkheden om die cellen te viseren, omdat je niet langer enkel op zoek bent naar middelen die genetische mutaties als doelwit hebben, wat moeilijk is", zei van Gastel. "Metabolische processen worden aangedreven door enzymen en vanuit chemisch oogpunt zijn die farmacologisch veel makkelijker te viseren met kleine moleculen en geneesmiddelen." 

Op dit ogenblik ontwikkelen verschillende bedrijven potentiële middelen die dit metabolische traject afremmen, hoewel die niet noodzakelijk bedoeld zijn voor de behandeling van kanker. De onderzoekers hopen dat een dergelijke inhibitor - een remmer - voor een nieuw doel kan ingezet worden en gecombineerd kan worden met chemotherapie om de resultaten voor de patiënt te verbeteren. 

"Als je de inhibitor aan patiënten geeft die chemotherapie ondergaan hebben, moet je ze mogelijk dit nieuwe middel niet gedurende een lange periode geven. Je kunt echt het exacte ogenblik van de metabolische verandering viseren en een aantal van de problemen met giftigheid vermijden die verbonden zijn aan behandelingen van langere duur", zei van Gastel. 

De onderzoekers denken dat hun benadering breder kan toegepast worden dan enkel tegen leukemie. "Bij andere soorten van kanker en ziektes draagt de omgeving van de cel bij aan het resultaat en vaak bepaalt ze dat zelfs", zei Scadden.

"Als we deze problemen bekijken in de context van dynamische ecosystemen, kan dat vaak leiden tot nieuwe benaderingen. Vind een sleutelmoment of een sleuteltraject in het leven van gemeenschappen van cellen, en we zijn mogelijk in staat om het verschil te maken. Het is een beetje zoals de sluitsteen in een boog: als je die ene steen bestudeert, zul je niet veel te weten komen, maar als je hem beschouwt in de context van het ogenblik waarop hij geplaatst werd en de stenen ernaast, dan zal je echt zijn betekenis zien." 

De studie van het team van onderzoekers van de Harvard University en het Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, de Harvard Medical School, het Massachusetts General Hospital en het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, en het Karolinska Institutet in Stockholm is gepubliceerd in Cell Metabolism. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van het Harvard Stem Cell Institute van de Harvard University. 

Meest gelezen