De drie laureaten, (vlnr) Harvey J. Alter, Michael Houghton en Charles M. Rice, op een illustratie tijdens de bekendmaking.
AFP or licensors

Nobelprijs voor Geneeskunde gaat naar ontdekking hepatitis C-virus

De Nobelprijs voor Geneeskunde is toegekend aan drie artsen voor de ontdekking van het hepatitis C-virus. Het gaat om de Brit Michael Houghton en de Amerikanen Harvey J. Alter en Charles M. Rice. 

Het hepatitis C-virus is de belangrijkste oorzaak van cirrose en leverkanker. Cirrose is het eind­sta­di­um van ver­schillende chro­ni­sche ziek­ten van de le­ver, waar­bij het essentiële weefsel van de lever, dat de functies uitoefent, verschrom­pelt en het tussenliggende bindweef­sel in om­vang toe­neemt. 

Het hepatitis C-virus is minder besmettelijk dan hepatitis A of B en wordt vooral door bloed doorgegeven. Dat kan dus bijvoorbeeld door het delen van injectienaalden bij intraveneus druggebruik - in de westerse wereld de belangrijkste manier van overdracht -, onvoldoende sterilisatie bij medische ingrepen en door bloedtransfusies met bloed dat niet gescreend is op het virus - de belangrijkste manier van overdracht in ontwikkelingslanden -,  of door onvoldoende sterilisatie bij tatoeages, piercings of acupunctuur. In zeldzame gevallen kan het virus ook doorgegeven worden door seksueel contact of doordat een besmette moeder het doorgeeft aan haar kind tijdens de bevalling.

Hepatitis C kan niet worden doorgegeven langs  voedsel en water en ook knuffelen, zoenen of het delen van voedsel of dranken met iemand die besmet is, kan het virus niet verspreiden.

In 2017 werd geschat dat 71 miljoen mensen wereldwijd besmet zijn met hepatitis C. In 2013 waren er zo'n 11 miljoen nieuwe besmettingen. Hepatitis C-besmettingen komen vooral voor in Afrika en Centraal- en Oost-Azië. In 2015 waren er naar schatting meer dan een half miljoen sterfgevallen door leverkanker en levercirrose die veroorzaakten werden door het virus. Nu zijn er jaarlijks nog zo'n 400.000

Nochtans kan het virus nu behandeld worden met moderne anti-virale middelen die in 95 procent van de gevallen tot genezing leiden. 

Daarvoor moet het virus wel opgespoord worden, want de infectie verloopt, zeker in het begin maar soms ook jarenlang, meestal asymptomatisch, veel patiënten hebben dus geen of nauwelijks symptomen en merken niet eens dat ze besmet zijn. Het is de ontdekking van het virus die heeft toegelaten bloedtests te ontwikkelen om het virus op te sporen en nieuwe geneesmiddelen, die het leven van miljoenen mensen hebben gered, zo zei de Nobel Assembly van het Zweedse Karolinska Institutet, de beroemde medische universiteit, die de prijzen voor geneeskunde toekent.

Vooral in het Westen zijn de sterfgevallen nu het gevolg van besmettingen uit het verleden - het kan immers tientallen jaren duren voor een chronische besmetting leidt tot cirrose of leverkanker. Het aantal nieuwe besmettingen is in het Westen sterk gedaald sinds de ontwikkeling van tests en het screenen van bloedproducten, wat overigens ook in ons land gebeurt. Er is geen vaccin tegen het virus.

De jury noemt het werk van de laureaten een belangrijke stap in onze voortdurende strijd tegen virusinfecties.

De prijs bestaat uit een gouden medaille en 10 miljoen Zweedse kronen (bijna 1 miljoen euro). Dat bedrag is onlangs verhoogd om rekening te houden met de inflatie en de drie laureaten delen het.  

Russische roulette

Eind de jaren 70 toonde Harvey J. Alter aan de hand van studies van hepatitis die geassocieerd werd met bloedtransfusies, aan dat een onbekend virus een veel voorkomende oorzaak was van chronische hepatitis. Het virus werd oorspronkelijk 'niet-A, niet-B' hepatitis genoemd, de twee types van het virus die toen bekend waren. Alter toonde ook aan dat het bloedserum van een besmette patiënt de ziekte kon doorgeven aan chimpansees - mensen en chimpansees zijn de enige soorten die besmet kunnen raken door het virus. 

Michael Houghton legde zich vervolgens toe op het klonen van het virus en in 1998 slaagde hij daarin. Dat maakte het mogelijk om serologische tests te ontwikkelen, waardoor men het virus kon opsporen. 

Nu moest nog aangetoond worden dat er een oorzakelijk verband was tussen het hepatitis C-virus en de ziekte. Dankzij genetische modificatie  kon Charles Rice aantonen dat het gekloonde virus inderdaad de oorzaak was.

Dat heeft het toegelaten om bloedtransfusies veilig te maken, terwijl die voordien voor duizenden mensen 'Russische roulette' waren, zo zei professor Thomas Perlmann van het Karolinska Institutet die de prijs bekendmaakte. 

De drie laureaten, (vlnr) Harvey J. Alter, Michael Houghton en Charles M. Rice.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine.

Wie ontdekte wat juist en wanneer?

"De Nobelprijs voor dit jaar wordt toegekend aan drie geleerden die een beslissende bijdrage hebben geleverd aan de strijd tegen door bloed overgedragen hepatitis, een erg groot wereldwijd gezondheidsprobleem dat cirrose en leverkanker veroorzaakt bij mensen in heel de wereld", zo schreef de Nobel Assembly van het Karolinska Institutet. 

"Harvey J. Alter, Michael Houghton en Charles M. Rice hebben oorspronkelijke ontdekkingen gedaan die geleid hebben tot de identificatie van een nieuw virus, het hepatitis C-virus." 

"Voorafgaand aan hun werk waren de ontdekking van de hepatitis A en B-virussen essentiële stappen voorwaarts, maar voor het grootste deel van de door bloed overgedragen hepatitis-gevallen was er nog altijd geen verklaring. De ontdekking van het hepatitis C-virus legde de oorzaak bloot van de overblijvende gevallen van chronische hepatitis en maakte bloedtesten en nieuwe geneesmiddelen mogelijk die miljoenen levens gered hebben", aldus de Nobel Assembly. 

Harvey Alter toonde aan dat een onbekend virus een veel voorkomende oorzaak was van chronische hepatitis door met bloedtransfusies verbonden gevallen te bestuderen (links), Michael Houghton gebruikte een nog niet geteste strategie om het genoom van het nieuwe virus te isoleren, het nieuwe virus werd hepatitis C genoemd (midden) en Charles Rice leverde het uiteindelijke bewijs dat het hepatitis C-virus alleen hepatitis kon veroorzaken (rechts).
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

Hepatitis, een wereldwijde bedreiging van de volksgezondheid

Hepatitis of leverontsteking wordt vooral veroorzaakt door virale infecties, ook al zijn alcoholmisbruik, giftige stoffen in het milieu en auto-immuunziekten eveneens belangrijke oorzaken. 

In de jaren 40 werd het duidelijk dat er twee types besmettelijke hepatitis waren. De eerste, hepatitis A genoemd, wordt overgedragen door vervuild water of voedsel en heeft over het algemeen weinig gevolgen op lange termijn voor de patiënt.

Het tweede type wordt overgedragen door bloed en lichaamsvochten en is een veel ernstigere bedreiging aangezien het kan leiden tot een chronische aandoening, met de ontwikkeling van cirrose en leverkanker als gevolg. Deze vorm van hepatitis is verraderlijk, aangezien voor de rest gezonde individuen in alle stilte jarenlang besmet kunnen zijn voor er ernstige complicaties opduiken. 

Door bloed overgedragen hepatitis - hepatitis B en C samen dus - kent een aanzienlijk ziekte- en sterftecijfer en veroorzaakt jaarlijks meer dan een miljoen overlijdens wereldwijd. Dat maakt er een probleem voor de wereldwijde volksgezondheid van dat vergelijkbaar is met HIV-infecties en tuberculose.  

Er zijn twee belangrijke vormen van hepatitis. Een vorm is een acute ziekte die veroorzaakt wordt door het hepatitis A-virus dat verspreid wordt door besmet water of voedsel. De andere vorm wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus. Deze vorm van door bloed overgedragen hepatitis is vaak een chronische ziekte die kan uitmonden in cirrose of hepatocellulair carcinoom, een vorm van leverkanker.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

Een onbekende oorzaak van besmettingen

De sleutel om besmettelijke ziekten met succes te bestrijden ligt in het identificeren van de oorzaak. In de jaren 60 stelde Baruch Blumberg vast dat een vorm van door bloed overgedragen hepatitis veroorzaakt werd door een virus dat bekend werd als het hepatitis B-virus. Die ontdekking leidde tot de ontwikkeling van diagnostische testen en een doeltreffend vaccin. Blumberg kreeg voor zijn ontdekking in 1976 de Nobelprijs voor Geneeskunde. 

Rond die tijd bestudeerde Harvey Alter aan de National Institutes of Health van de VS het voorkomen van hepatitis bij patiënten die bloedtransfusies hadden gekregen.

Hoewel bloedtesten voor het pas ontdekte hepatitis B-virus het aantal gevallen van met transfusies verbonden hepatitis verminderd hadden, toonden Alter en zijn collega's aan dat er nog steeds een zorgwekkend groot aantal gevallen overbleef. Rond deze tijd werden er ook testen ontwikkeld voor hepatitis A, en het werd duidelijk dat hepatitis A niet de oorzaak was van die onverklaarde gevallen. 

Er was grote ongerustheid over het feit dat een aanzienlijk aantal mensen die bloedtransfusies kregen, chronische hepatitis ontwikkelden, en Alter en zijn collega's toonden aan dat bloed van deze hepatitis-patiënten de ziekte kon doorgeven aan chimpansees, de enige soort die naast de mens vatbaar is voor de besmetting. 

Daaropvolgende studies toonden aan dat het onbekende besmettelijke element de kenmerken had van een virus. Alters systematische onderzoek had een nieuwe, aparte vorm van chronische hepatitis gedefinieerd. De raadselachtige ziekte werd bekend als 'niet A, niet B' hepatitis. 

Bekijk hieronder het verslag uit “Het Journaal”:

Video player inladen...

Identificatie van het hepatitis C-virus

De identificatie van het nieuwe virus kreeg nu een hoge prioriteit. Maar ondanks het feit dat al de traditionele technieken om een virus op te sporen gebruikt werden, bleek het meer dan tien jaar lang onmogelijk om het virus te isoleren. 

Michael Houghton, die toen voor de farmaceutische firma Chiron werkte, deed het moeilijke werk dat nodig was om de genetische sequentie van het virus te isoleren. 

Houghton en zijn collega's stelden een verzameling samen van DNA-fragmenten uit nucleïnezuren uit het bloed van een besmette chimpansee. Nucleïnezuren zijn grote biochemische moleculen die samengesteld zijn uit nucleotiden en ze zijn essentieel voor alle vormen van leven die we kennen. DNA en RNA zijn nucleïnezuren. 

Het grootste deel van de verzamelde DNA-fragmenten waren afkomstig van het genoom van de chimpansee, maar de onderzoekers voorspelden dat sommige fragmenten van het onbekende virus zouden komen. 

De onderzoekers veronderstelden dat er antilichamen tegen het virus aanwezig zouden zijn in bloed van hepatitis-patiënten, en ze gebruikten serum van patiënten om gekloonde virale DNA-fragmenten te identificeren die codeerden  - de genetische code bevatten - voor virale eiwitten. Na een uitgebreide zoektocht werd er één positieve kloon gevonden. 

Verder onderzoek toonde aan dat deze kloon afstamde van een nieuw RNA-virus dat behoorde tot de Flavivirus-familie en dat virus werd hepatitis C genoemd. De aanwezigheid van antilichamen bij patiënten met chronische hepatitis was een sterke aanwijzing dat dit virus het ontbrekende besmettelijke element was. 

De ontdekking van het hepatitis C-virus was onbetwistbaar maar een essentieel stuk van de puzzel ontbrak nog: kon het virus alleen hepatitis veroorzaken? Om die vraag te beantwoorden, moesten de wetenschappers onderzoeken of het gekloonde virus in staat was zich te vermenigvuldigen en de ziekte te veroorzaken. 

Charles Rice, een onderzoeker aan de Washington University in St Louis, samen met andere groepen die rond RNA-virussen werkten, merkte een regio op aan het einde van het genoom van het hepatitis C-virus waarvan de kenmerken nog niet geanalyseerd waren, en ze vermoedden dat die regio belangrijk zou kunnen zijn voor de vermenigvuldiging van het virus. Rice merkte ook genetische variaties op in geïsoleerde stalen van het virus, en hij nam als hypothese aan dat sommige van die variaties de vermenigvuldiging van het virus zouden kunnen in de weg staan. 

Door genetische modificatie creëerde Rice een RNA-variant van het hepatitis C-virus waarin de regio aan het eind van het genoom was opgenomen maar waarin de mogelijk tegenwerkende genetische variaties ontbraken. 

Als dit RNA in de lever van chimpansees werd ingespoten, kon men het virus vinden in hun bloed en nam men pathologische veranderingen waar die leken op die bij mensen met de chronische ziekte. Dat was het definitieve bewijs dat het hepatitis C-virus alleen de onverklaarde gevallen kon veroorzaken van door transfusies veroorzaakte hepatitis.  

De betekenis van de met een Nobelprijs bekroonde ontdekking

De ontdekkingen van de drie laureaten hebben het ontwerpen van gevoelige bloedtesten toegelaten, die het risico op door transfusies doorgegeven hepatitis hebben uitgeschakeld in een groot deel van de wereld. De doorbraak maakte ook de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen mogelijk die de ziekte kunnen genezen. Wereldwijd blijft er echter een grote ongelijkheid en hepatitis C blijft dan ook een wereldwijd gezondheidsprobleem. Maar nu bestaat wel de mogelijkheid om de ziekte uit te roeien.
© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Illustrator: Mattias Karlén

De ontdekking door de Nobel-laureaten van het hepatitis C-virus is een mijlpaal in de voortdurende strijd tegen virusziekten, zo zegt de Nobel Assembly.

Dankzij hun ontdekking beschikken we nu over zeer gevoelige bloedtesten voor het virus en die hebben hepatitis als gevolg van een bloedtransfusie uitgeschakeld in grote delen van de wereld. Daardoor is de wereldwijde gezondheid er sterk op vooruit gegaan. 

Hun ontdekking heeft ook de snelle ontwikkeling toegelaten van antivirale geneesmiddelen die speciaal gericht zijn op hepatitis C. Voor het eerst in de geschiedenis kan de ziekte nu genezen worden, en dat wekt de hoop dat hepatitis C in heel de wereldbevolking uitgeroeid zou kunnen worden. 

Om dit doel te bereiken, zullen internationale inspanningen nodig zijn om bloedtesten te bevorderen en om antivirale middelen beschikbaar te maken in heel de wereld, aldus nog de assembly. 

De drie laureaten

 Harvey J. Alter werd geboren in 1935 in New York. Hij studeerde en haalde zijn medisch diploma aan de Medical School van de University of Rochester en volgde een klinische opleiding in inwendige geneeskunde aan het Strong Memorial Hospital en de University Hospitals van Seattle.

In 1961 ging hij bij de National Institutes of Health (NIH) werken als klinisch medewerker. Vervolgens bracht hij verschillende jaren door aan de Georgetown University. In 1969 keerde hij terug naar de NIH waar hij aan de slag ging als senior onderzoeker bij het Department of Transfusion Medicine van het Clinical Center.

Michael Houghton werd in 1949 geboren in het Verenigd Konikrijk. Hij behaalde zijn medische doctorstitel in 1977 aan het King’s College London. Hij werkte voor de G. D. Searle & Company en verhuisde in 1982 naar de Chiron Corporation in Californië.

In 2010 trok hij naar de University of Alberta in Canada waar hij momenteel een Canada Excellence Research Chair in Virology is en de Li Ka Shing Professor of Virology. Hij is er ook directeur van het Li Ka Shing Applied Virology Institute.

Charles M. Rice werd in 1952 geboren in Sacramento in Californië. Hij behaalde in 1981 zijn diploma van dokter aan het California Institute of Technology, waar hij tussen 1981 en 1985 een verdere opleiding volgde als postdoctoraal onderzoeker.

In 1986 stichtte hij een onderzoeksgroep aan de Washington University School of Medicine in St Louis en in 1995 werd hij er professor. Sinds 2001 is hij professor aan de Rockefeller University in New York. Tussen 2001 en 2018 was hij de Scientific and Executive Director van het Center for the Study of Hepatitis C van de Rockefeller University, waar hij nog steeds actief is.

Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van de Nobel Assembly at Karolinska Institutet. 

Charles Rice (rechts) met een student in een labo aan de Rockefeller University.

Meest gelezen