De structuur van gamma-secretase op basis van cryo-elektronenmicroscopie.
Opabinia regalis/Wikimedia Commons/CC BY-SA 3.0

Opbouw van belangrijk alzheimer-eiwitcomplex ontrafeld

Een onderzoeksteam onder leiding van professor Wim Annaert (VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek) heeft ontdekt hoe een eiwitcomplex dat een belangrijke rol speelt in het ziekteproces van alzheimer, in onze cellen geassembleerd wordt. Het gaat om het gamma-secretase-complex, dat ook in tal van andere lichaams- en ziekteprocessen betrokken is. Gamma-secretase bestaat in totaal uit vier eiwitten, en nu is gebleken dat het opgebouwd wordt via een tussenstap van twee duo’s. De nieuwe inzichten zijn belangrijk, net omdat het eiwitcomplex één van de belangrijkste doelwitten blijft voor de ontwikkeling van medicatie. 

Een belangrijk kenmerk van hersenweefsel dat aangetast is door de ziekte van Alzheimer, is de aanwezigheid van zogenoemde amyloïde plaques: stugge ophopingen van een stukje eiwit dat ontstaat door toedoen van gamma-secretase, een moleculaire schaar die eiwitten verknipt. 

Vanwege die betrokkenheid bij het ziekteproces van alzheimer is gamma-secretase al meer dan twintig jaar een belangrijk doelwit voor onderzoekers die de vorming van amyloïde plaques willen verhinderen en zo alzheimer willen stoppen of zelfs voorkomen.  

Maar gamma-secretase wordt niet voor niets een 'complex' genoemd: het bestaat uit vier verschillende eiwitonderdelen, en van twee van deze onderdelen bestaan er nog eens verschillende versies. Het ene gamma-secretase complex is dus het andere niet. 

De vier eiwitten samen vormen één werkzaam geheel dat tal van eiwitten in onze cellen kan knippen en op die manier een brede waaier aan biochemische processen aanstuurt. Hoe die vier onderdelen samenkomen om een hoogst efficiënt eiwitcomplex te vormen, was tot nu toe niet helemaal duidelijk. 

Amyloïde plaques in de hersenen van een alzheimer-patiënt.
Nephron/Wikimedia Commons/CC BY-SA 3.0

Een ingewikkelde productielijn

Professor Wim Annaert, die al jaren dit bijzondere eiwitcomplex onderzoekt, wilde die assemblage ontrafelen. 

"We gebruikten hiervoor een methode die ontwikkeld is door Randy Schekman van de universiteit van Berkeley, Californië - die in 2013 de Nobelprijs Geneeskunde ontving -, met wie we samenwerkten in dit project", zei Annaert. 

"Door zijn methode te combineren met hogeresolutiemicroscopie, konden we vaststellen dat de vier onderdelen van het gamma-secretase-complex stapsgewijs in elkaar worden gezet. In een eerste fase worden twee stabiele duo’s gevormd, pas daarna – en op een andere plaats in de cel – worden beide duo’s ‘samengeklikt’ tot het volledige actieve complex." 

Dit stapsgewijze assemblageproces zorgt niet alleen voor een correcte opbouw van de complexen, maar voorkomt ook dat ofwel onafgewerkte complexen de cel worden rondgestuurd, ofwel dat een volledig afgewerkt complex al te vroeg en op de verkeerde plaats in de cel eiwitten zou beginnen knippen.  

"Enkel volledig geassembleerde complexen worden op het einde van de productielijn getransporteerd naar hun finale bestemming in de cel," aldus Annaert. 

De nieuwe inzichten zijn erg relevant, aangezien gamma-secretase één van de belangrijkste doelwitten blijft voor verschillende nieuwe behandelingspistes. 

Bovendien kan elke kink in de kabel van deze ingewikkelde productielijn uiteraard gevolgen hebben voor de verschillende processen waarin het gamma-secretase-complex een rol speelt. 

Vroeger werd in de strijd tegen alzheimer geprobeerd om gamma-secretase te inhiberen - lam te leggen - of om een van de varianten van het eiwitcomplex uit te schakelen, maar met weinig resultaat. 

Het belangrijkste wat we geleerd hebben uit deze studie, zei professor Annaert aan VRT NWS, is dat er gerust varianten mogen zijn, maar dat er niet te veel gamma-secretase-complexen mogen zijn die te veel gaan knippen, of net te weinig die te weinig knippen. Men is dus nu op zoek naar middelen die in plaats van het complex te inhiberen, het gaan stabiliseren.

 En nu men het mechanisme begrijpt waarmee zenuwcellen gamma-secretase produceren, kan men gerichter op zoek gaan naar dergelijke middelen, zo zei Annaert. Daarmee zou men dan alzheimer eventueel kunnen voorkomen door de vorming van plaques in de hersenen te verhinderen, in plaats van te proberen de ziekte te vertragen door ze aan te pakken als er al plaques gevormd zijn. 

De studie van het team van het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek en collega's van de University of California, Berkeley, en de Universiteit Utrecht is gepubliceerd in het Journal of Cell Biology. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van Vlaams Instituut voor Biotechnologie-Katholieke Universiteit Leuven (VIB-KU Leuven) en een telefoongesprek met professor Annaert. 

Doorbraak in onderzoek is geen doorbraak in geneeskunde

Een doorbraak in een onderzoek betekent niet hetzelfde als een doorbraak in de geneeskunde. De verwezenlijkingen van VIB-onderzoekers kunnen de basis vormen voor nieuwe therapieën, maar het traject om die te ontwikkelen, kan nog jaren in beslag nemen.

Dit kan veel vragen oproepen en daarom stelt het VIB een e-mailadres ter beschikking, waar iedereen met vragen over dit en ander medisch gericht onderzoek terechtkan: patienteninfo@vib.be

Meest gelezen