Een model van de kleine molecule van het nieuwe middel, ErSo genaamd.
© Board of Trustees of the University of Illinois/Photo: L. Brian Stauffer

Nieuw middel maakt korte metten met borstkanker en uitzaaiingen bij muizen

Een nieuwe benadering voor de behandeling van borstkanker doodt 95 tot 100 procent van de kankercellen in muismodellen van menselijke estrogeenreceptor-positieve borstkankers, de meest voorkomende vorm van borstkanker. Het nieuw ontwikkelde middel, ErSo, doet zelfs grote tumoren krimpen tot niveaus die niet meer te detecteren zijn. Ook de meeste uitzaaiingen in de longen, beenderen en lever werden snel vernietigd, terwijl uitzaaiingen in de hersenen opvallend inkrompen. De chemiereus Bayer heeft de licentie voor het middel gekocht en gaat onderzoeken of het getest kan worden op mensen. 

"Zelfs als enkele borstkankercellen toch overleven, en het mogelijk maken dat de tumoren opnieuw gaan groeien in de loop van enkele maanden, blijven de opnieuw gegroeide tumoren gevoelig voor een behandeling met ErSo", zei professor biochemie David Shapiro van de University of Illinois at Urbana-Champaign (UIUC), een van de auteurs van de studie over het middel.

"Het is opvallend dat ErSo de snelle vernietiging veroorzaakte van de meeste uitzaaiingen in de longen, beenderen en lever, en maakte dat uitzaaiingen in de hersenen fel inkrompen, aangezien tumoren die zich verspreid hebben naar andere plaatsen in het lichaam, verantwoordelijk zijn voor de meeste sterfgevallen bij borstkanker." 

Het onderzoek naar het nieuwe middel stond onder leiding van Shapiro en zijn collega aan UIUC, professor chemie Paul Hergenrother. Het werd gevoerd met collega's van de University of Chicago, het Vanderbilt Ingram Cancer Center en Systems Oncology. 

Een video met een beetje uitleg (in het Engels) over het nieuwe middel. (Video: David Shapiro, University of Illinois at Urbana-Champaign)

Videospeler inladen...

Estrogeenreceptor

De werking van ErSo hangt af van een proteïne dat de estrogeenreceptor genoemd wordt en dat aanwezig is in een groot percentage van borsttumoren. Als ErSo zich bindt aan de estrogeenreceptor, schakelt het een cellulaire signaalweg in een hogere versnelling die de kankercellen voorbereidt voor een snelle groei en die hen beschermt tegen stress. Die signaalweg wordt de anticipatory Unfolded Protein Response (a-UPR) genoemd en hij bevordert de productie van proteïnen die de cellen beschermen. 

"De a-UPR is al ingeschakeld, maar hij staat op een laag pitje, in veel borstkankercellen", zei Shapiro. "Het blijkt dat deze signaalweg de kankercellen er voor behoedt gedood te worden door geneesmiddelen tegen kanker." 

"Omdat deze signaalweg al aan staat in kankercellen, is het voor ons gemakkelijk om hem te overactiveren, om de borstkankercellen over te schakelen naar een dodelijke modus", zei gegradueerd student Darjan Duraki, die samen met een andere UIUC-student, Matthew Boudreau, hoofdauteur was van de studie over ErSo.  

Shapiro en een collega identificeerden in 2014 voor het eerst de a-UPR-signaalweg en meldden toen de ontwikkeling van een chemische verbinding die de signaalweg in overdrive duwde, om zo selectief de borstkankercellen te doden die de estrogeenreceptor bevatten.

Dat oorspronkelijke middel verhinderde de borstkankercellen wel van te groeien, maar het doodde hen niet snel en het had bovendien ongewenste bijverschijnselen. 

Een borstkankercel.
National Cancer Institute/Public domain

Meest voorkomende vorm van borstkanker

Dus ging Shapiro op zoek naar een veel krachtigere, kleine molecule die de a-UPR-signaalweg als doelwit kon nemen, en daarvoor werkte hij samen met Hergenrother. Hun analyse leidde naar de ontdekking van ErSo, een kleine molecule die krachtige kankerbestrijdende eigenschappen had. En dat zonder waarneembare bijwerkingen bij muizen, zo bleek uit verdere testen. 

"Deze a-UPR is estrogeenreceptor-afhankelijk", zei Hergenrother, "Wat uniek is aan de ErSO-verbinding is dat ze cellen die geen estrogeenreceptor hebben, ongemoeid laat, en ook geen effect heeft op gezonde cellen - of ze nu al dan niet een estrogeenreceptor hebben. Maar ze is enorm krachtig tegen estrogeenreceptor-positieve kankercellen."

ErSo lijkt helemaal niet op de geneesmiddelen die nu algemeen gebruikt worden voor de behandeling van estrogeenreceptor-positieve kankers, zei Shapiro. "Dit is geen andere versie van tamoxifen of fulvestrant, die therapeutisch gebruikt worden om de estrogeensignaalweg te blokkeren bij borstkanker", zei hij. 

Ook al bindt het middel zich aan dezelfde receptor waaraan het hormoon estrogeen zich bindt, het gebruikt een andere site op de estrogeenreceptor en valt een beschermende celullaire signaalweg aan die al ingeschakeld is in kankercellen, zo zei Shapiro.

"Aangezien zo'n 75 procent van de borstkankers estrogeenreceptor positief zijn, heeft ErSo potentieel tegen de meest voorkomende vorm van borstkanker", zei Boudreau. "De hoeveelheid estrogeenreceptor die nodig is om ErSo een borstkanker aan te laten vallen, is bovendien erg klein, zodat het mogelijk is dat ErSo ook zou kunnen werken tegen sommige borstkankers die traditioneel niet beschouwd worden als ER-positief."

Verdere studies bij muizen toonden aan dat blootstelling aan het middel geen effect had op de reproductieve ontwikkeling van de dieren. En het middel werd goed verdragen door muizen, ratten en honden, zelfs in dosissen die veel hoger lagen dan de dosis die nodig is om therapeutisch werkzaam te zijn. 

ErSo werkte ook snel, zelfs tegen vergevorderde, van mensen afgeleide borstkankertumoren bij muizen, zo meldden de onderzoekers. Vaak krompen die tumoren tot niet meer te detecteren niveaus binnen een week na blootstelling aan ErSo. 

"Veel van deze borstkankers krimpen met meer dan 99 procent in slechts drie dagen", zei Shapiro. "ErSo werkt snel en zijn effecten op borstkankers bij muizen zijn aanzienlijk en indrukwekkend."

De chemiereus Bayer heeft de wereldwijde licentie voor het middel gekocht van Systems Oncology voor een eerste aanbetaling van 25 miljoen dollar en gaat onderzoeken of het middel getest kan worden in klinische testen bij mensen voor de behandeling van estrogeenrecepotor-positieve borstkankers. 

Daarvoor moet eerst de veiligheid van ErSo bij mensen nog voort geanalyseerd worden, zeiden de wetenschappers. Zelf gaan zij nu onderzoeken of ErSo ook werkzaam is tegen andere types van kanker die estrogeenreceptoren bevatten. 

De studie over ErSo is gepubliceerd in Science Translational Medecine. Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van de University of Illinois at Urbana-Champaign. 

Het onderzoeksteam van de University of Illinois at Urbana-Champaign met een model van de ErSo-molecule. Achteraan in het midden staat chemieprofessor Hergenrother, rechts van hem biochemieprofessor Shapiro. Vooraan in het midden staat links hoofdauteur Matthew Boudreau en links Darjan Duraki.
© Board of Trustees of the University of Illinois/Photo: L. Brian Stauffer

Meest gelezen